195918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195918 3 A találmány tárgya ú.i eljárás nem szteroid gyulladásgátló szerel; vízben való oldhatóvá tételére vagy vizes közegben való oldhatóságuk javítására, és ezáltal belőlük gyógyászati készítmények előállítására. Mack [J. Pharm. Sei. 52 f>94 (1903)], Swarbrick [J. Pharm. Sei. 5-1 132!) (1965)1 és N. E. Webb [Bull. Parenteral Drug Assoc. 30 180 (1976)] munkáikban kiemelt jelentőséget tulajdonítanak annak a farinakulógini problémának, amely hidrofób anyagok alkalmazása és az ezek vízben való oldhatóvá tételével járó nehézségek következtében jelentkezik. A fenti szerzők a hidrofób anyagok oldhatóvá tételére általában a micellaképzést alkalmazzák, vagy olyan oldószer keverékeket alkalmaznak, amelyekben a hatóanyag oldódásra képes lehet. Ez a probléma akkor válik égető kérdéssé, ha a hidrofób anyag nem alakítható ionos formára, például valamely sav vagy bázis sójává. Ezen kívül egyes olyan vegyületek, amelyek ugyan ionos formára alaki! hatók, igen könnyen hidrolizálnak - például a gyenge savak vagy gyenge bázisok sói - vagy pH értékük nem összeférhető a parenterális adagoláshoz szükséges pH “’•■lékkel - például nagyon savas vagy nagyon lúgos oldatok. Ezért Swarbrick (lásd a fenti irodalmi helyen) általános eljárást ismertet hidrofób anyagok vizes rendszerben való oldására, amelynek lényege, hogy az aktív anyagot ionos vagy nemionos felületaktív szerek segítségével micellák formájában diszpergálja a vizes rendszerben. Ennek a megoldásnak két lényeges hátránya van. Egyrészt az aktív anyag gyorsabb változásra vagy hidrolízisre lehet hajlamos, mint abban a közegben, amelyben oldhatatlan. Másrészt az aktív anyag elveszíti biológiai aktivitásának egy részét. Ennek oka vagy a biológiai aktivitás megváltozása, vagy az, hogy a micella részecskék elektromos töltéssel bírnak, aminek következtében receptor helyük kötőkapacitása megváltozik. Ez az oka például annak, hogy a fenolos antibakteriális anyagok anionos felületaktív szerekkel való kölcsönhatásuk során elveszítik aktivitásukat. Ennek megfelelően még ha a micellaképző módszer lehetővé teszi is egyes hidrofób anyagok vízben való oldhatóvá tételét, nem oldja meg azt a farmakológiai problémát, hogy az oldhatatlan vegyülethez képest azonos vagy megnövekedőit aktivitású, stabilitású és felszívódási készségű oldott formában adagolható vegyületet nyerjenek. Webb közelmúltban végzett vizsgálatai mutatják, hogy mennyi nehézséggel jár a vizoldhatatlan Metiapinból vízoldható vegyületet tartalmazó, injektálható vizes készítményt előállítani. Kristályok előfordulása a propilén-glikol, víz elegy ben vagy utanol, víz elegyben lévő készítményekben, és a hatóar yag manriitta! izotóniássá tett ecetsavas oldj tának beinjektálásakor váratlanul fellépő Ir limbusok más közeg alkalmazását tették szükségessé ennek a nem ionizálható molekulának a víz oldhatóvá tételére. Ez a közeg telítetlen zsírsav, amelyben a hatóanyagot feloldják, majd ezt a lipidoldatot nemionos felületaktív szerrel vízben enulgeálják. A kapott oldat tiszta, pH értéke a fiziológiás értékeken belül beállítható, és szűréssel, sterilező szűrön sterilezhetö. Ezt az oldatot beinjektálva az injektálás helyén bevérzetl területek, elszineződött felületek keletkeznek. Ezeknek a felületeknek boncolást követő vizsgálata soránn fény derült arra, hogy az izomsejtek egy része elhalt, és az óriássejtekben granulomák jöttek létre. A szerző arra a következtetésre jutott, hogy ez az oldhatóvá tételi eljárás növeli az ir gerelhetőségi készséget annak folytán, hogy a felületaktív szer jelenlétében nagyobbá válik az oldat diffúziós készsége az irjektálás helyén. Terfenadin hasonló vizsgálatai alapján jf lerilős mennyiségű nemionos felületaktív szer alkalmazása szükséges a tiszta oldat kési.ítéséhez. A vizsgálatok rámutattak a hatóan yagkoncent rációnak az ilyen oldatokban való limitált voltára is. A fentiek alapján látható, hogy ez az olaj, víz diszperziós rendszer nem oldja meg a vizes készítmények előállításának technikai p -oblérnájét. Az UH 4 022 894. számú szabadalmi leírásban benztiazidnak vizes közegben való oldhatóvá tételére szolgáló eljárást ismertetn :k. Az eljárást úgy végzik, hogy először polipropilénglikol vagy bármely más polialkilénglikol és benzil-alkohol elegyében oldják a b onztiazidol, majd a pH-t savas oldattal 3 és 6 közé állítják. [Nem világos ugyan a polialk lénglikol megjelölés használatának alapja, mivel minden példa polipropilénglikol (átlagos molekulatömeg=300) alkalmazását mutatja be.] A fenti anterioritás és a találmány szerinti eljárás között az alapvető különbség abban áll, hogy az anterioritás szerint a hatóanyagot nagy mennyiségű polialkilénglikolbin (45-85%) oldják és kevés vizet adnak húzza. A találmány szerint kevés, legfeljebb 40% polietilénglikolt alkalmazunk. Az anterior tás szerinti magas polialkilénglikol koncentráció a készítmény magas viszkozitása folytán nem teszi lehetővé annak injekció formájában való beadását, a polietilénglikol, illetve a polipropilénglikol kellemetlen íze folytén pádig orális adagolásra nem alkalmas a készítmény. Ennek következtében az anterioritás szerinti készítmények csak állatgyógyászati célra (kutyák és kisállatok kezelésére) a kalmasak, humán gyógyászatban a helyi tolt rancia és a készítmény ize folytén nem használhatók. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a minimálisan szükséges meny-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
