195860. lajstromszámú szabadalom • Módosított eljárás 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-2-(dialkil amino)-etilészter-hidrogén-jodid előállítására
4 195860 5 pedig - azonos észterezési idő mellett csökkent. Az i-butilacelát dimolil-foruiamid együttes alkalmazása új helyzetet teremtett. Az Í-, vagy n-butilaoelálos dimetil-formamidhan megnő a termékek fi if f úziósebessége, ezáltal a bruttó sebesség is, amely tapasztalataink szerint 1,"-szerese a dimel.il-formamidos közegben kapott értéknek. Hz okozza az észterezési reakció kitermelés javulásét, ill. az a körülmény, hogy mivel a jelenlevő i-butilacelát. a keletkezett észter kitűnő oldószere, Így a reakció az észterképződés irányába teljesebbé válik. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az alkalmazott poláris szerves oldószer, célszerűen az i-, vagy n-butilacetát mennyisége előnyösen 5-35 térfogatszázalék a dimetil-formamidos oldószer elegyben. A képződött észtert vízzel való hígítás után az alkalmazott poláros szerves oldószerrel egy, vagy több lépésben kiextraháljuk a reakcióelegyböl, majd szenes derítés beiktatásával olyan tisztaságú oldatot kapunk, amely mind a kiindulási penicillinsótól, mind pedig a képződött savas intermedierektől mentes, s az észter hidrogén-jodid sója tiszta formában kipreparálható, alkálifém-jodidból ecetsavval felszabaditot.1 hidrogén-jodid alkalmazásával. Eljárásunkkal tovább tudtuk javítani a termék fisvtat'égi f”kát és a kitermelési értékeket, s a céltermékei 90%-nál magasabb hozammal tudjuk előállítani olyan minőségben, amelyre jellemző, hogy a termék színe a Pb Hg VI szerint vizsgálva 7,i-nél világosabb, ugyanakkor a termék bomlottságára jellemző extinkció érték 320 nin 0,01 körüli érték. A találmány tárgyát képező vegyületeket tehát mind a 6-fenil-acutamido-2,2-dimotil-penam-3-karbonsav-2-( dietil-aminoí-etilészter hidrogén-jodidját, mind pedig a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2- (dimetilamino)-etilészter hidrogén-jodidját a szarvasmarha tögybetegségének gyógyítására szolgáló injekciós gyógyszerkészítmény alapanyagaként használjuk fel. A találmány szerinti eljárást, és annak gyakorlati kivitelezési módját, az alábbi példákkal ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat arra korlátoznánk. 1. Páldn Saválló, keverővei ellátott fűthetö-liűlhető készülékbe bemérünk 800 1 dtmel.il-formamidot, 400 1 vízmentes i-butilacetátot, 226 MldE(kb. 146 kg) 6-fenil-acet.amido-2,2- -diniolil-peniim-3-kiirhortsnv káliutnsót, 86,4 kg dimelil-amino-etil-klorid hidrogén-kloridot és 42,4 kg vízmentes nátrium-karbonátot. A reakcióelegyet 4 órán át tartjuk 60 «0 hőmérsékleten, állandó keverés közben. Ezután az ólogyel szobahőfokra hütjük és Hozzáadunk 1200 1 -13 "0-ra hűtött víziden i-bulilncoláUit, miközben az elegyet állandó keverés közben Lovább hűljük -13 °0-ra. Miután az elegy ezt a hőmérsékletet elérte, két c.llenáramban kötött szeparátor gépegységre vezetjük úgy, hogy n reakcióelegyet előbb hűtött ionmentes vízzel emulgeáljuk és fiz első egységbe viztelen i-butilacetátot vezetünk. A térfoguLáram arányok: reakcióelcgy - víz - i-bulilacetát, 1 : 0, 64 : 0,2. A butilacetátos fázist derítő szeparátoron átvezetve saválló keverés készülékben fogjuk fel és aktív szénnel derítjük. A derítéshez 2 kg/in3 aktív szenei használunk; a szenes exlraktumol. 15 percig kevertetjük, majd saválló szűrőprésen szűrjük. A szenezőtartályt és a szenes szűrőágyat 300 1 i-butilacetátlal mossuk át, majd a présben maradó oldószert 6 m3 riitrogéngázzul fúvatjuk ki. A derített extrák Lomot saválló, keverővei ellátott kietsapótiirtálybari gyűjtjük, majd kicsapjuk az észter hidrogén-jodid sóját. A kicsapást úgy végezzük, hogy az oldathoz hozzáadunk keverés közben 60 1 ionmentes vízben oldott 33,2 kg káliutn-jodid és 60 1 ecetsav elegyét. További 30 perces koverl.etéssel tesszük teljessé a termék leválását, majd azt saválló szűróprésen szűrjük. A kristályokat kétszer felszuszpendálva ecetsavval pll-4,5-5,0 értékre savanyított ionmentes vízzel mossuk és centrifugán szűrjük. Az így kapott kb. 20% ■'riztarta}p*ú nyersterméket át kristályosítjuk. Visszafolyós hűtővel ellátott készülékbe bemérünk a nyerstermék száraz tömegének megfelelő ?,5-szeres térfogatú etil-alkohol víz 1 : 1 arányú elegyél úgy számolva, hogy az tartalmazza a nyerstermékben lévő vizet is. Az elegyet forrásig melegítjük, majd hozzáadjuk az 50 kg szárazanyag tartalmú nyersterméket és gyorsan leszűrjük. Állandó kevertetés közben 0-5 °C-ra hűtjük. A kivált készterméket leszűrjük ér. 100 1 hideg, vízmentes etilalkohollal szusz,pemlálva mossuk, szűrjük, majd újabb 10 literrel átmossuk. Szárítószekrényben 45- 50 °0-on szárítjuk, majd homogenizáljuk. A kopott termék súlya: 182,7 kg: kitermelése 90,2%. Színe: Phllg VI szerint Zi-nél világosabb pH: 4,73 Extinkció: 320 nm: 0,01 Op: 200 "C Hatóanyagtar tolom: 100% 2. Páldn bemérünk egy lombikba 200 ml dimetil-formamidot, 100 ml i-, vagy n-butilacetétot, 56,5 MNK (kb. 36 g) 6-fcnil-acelaniido-2,2-dimetü-penam-3-karbonsav káliumsót 25,8 g difit il-amino-etil-klorid-hidrogénkloridot és 10,6 g vízmentes nátrium-karbonátot és azt kovertelés közben 4 órán ót 60 °C-on tartjuk. Az észterképzés befejeztével a reakcióelegyet 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CG
