195860. lajstromszámú szabadalom • Módosított eljárás 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-2-(dialkil amino)-etilészter-hidrogén-jodid előállítására
2 195860 3 A találmány tárgya módosítói.! eljárás 6- - fen il-acetamidu-2,2-di me ti l-penum-3-karbonsavé) dialkil-aminoj-etilész tor előállítására. Mint ismeretes a (i-fonil-aeelamidu-2,2- -dimetil-penani-3-knrbonsav-2-(dialki!-amino)-clilészler-hidrogén-jodidok több úton is előállíthatok. A 74.087 sz. dán és a 206.653 sz. spanyol szabadalmi leírások szerint az előállítás megvalósítható, ha a sznbsztituált permrn-3- -karbonsav-sóit reagáltalják a megfelelő tercier-ainin halogenid jével, majd a roakcióelegyból kivált szervetlen só kiszűrése vitán, hidrogén-halogeniddel közvetlenül nyerhető az előállítani kíván vegyüld. Hasonló módon állíthatók elő a 2.694.031 ős a 2.694.061 sz. USA-beli szabadalmi leírások szerint a megfelelő penam-3-karbonsav-2(dimetil-amino)- és a 2-(dietil-amino)-etilészter-hidrogénjodidjai. Nehezen kivitelezhető, továbbá speciális körülmények (vízmentes közeg, alacsony hőmérséklet) szükségesek a 759.603. sz. angol szabadalmi leirés szerinti eljáráshoz, amikor is a megfelelő penam-3-karbonsav-halogenidet reagáltalják alkohollal, semleges pH értéken. A 38.143 sz. portugál és a 727.481 sz. angol szabadalmi leírások szerint a találmány tárgyát képező vegyületek előállíthatok a megfelelőképpen elkészített szubsztituált 2,2-dimetil-3-karbonsav-anhidridnek, vagy kevert unhidridnek (J. Ann. Chem. Soc. 70, 2964 (1948)] amino-alkohollal, majd pedig hidrogén-halogeniddel való reagáltalásával. Hátránya ezen módszernek, hogy nehézkes az anhidtidek kipreparálása, továbbá n kihozatalok is alnesonyak. A 99.636. sz. csehszlovák és a 173.960 sz. magyar szabadalmi leírások szerint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzik a szubsztituált -2,2-dimolil-pennm-3-karbonsav és az amino-alkohol közti reakciót. Ezen módszerek hátránya a diciklohexil-karbodimid nagyfokú egészségkárosító hatásában rejlik, amelyet csak bonyolult, különleges kivitelezett készülékekében lehetséges kiküszöbölni annak ellenére, hogy jó hozamú és nagy tisztaságú terméket eredményez. A 2.754.297 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint a kívánt vegyületek előállíthatok a megfelelő penam-3-karbonsav sónak, e.z ainino-alkil-halogenid-hidrogén -halogo ni d sójának és a megfelelő jodidsóriak cgyedejű reagáltatásával vizment.es közegben 50% körüli kitermeléssel. A 180.688. sz. magyar szabadalmi leírás szerint az előbbi eljárás riem reprodukálható, tekintettel arra, hogy savas közegben hasonlónn az összes béta-lak lám gyűrűt lurtalmuzó, természetes v. fólszintetikus penicillinhez, a 6-fenil-acol-amido-2,2- -dimetil-penam-3-karbonsav bomlást szenved. E bomlás során a béta-lak tám gyűrű felhasad a megfelelő ponicilloesav képződése közben (J. II. Robinson, R. I). Woodwnrt and U. Robinson: The Chemistry of Penicillin, Princeton Univosity Press (Princeton N. Y.) 1949, 535, 656 p.) Ezért a 6-fenil-acetamido-2,2-di -rnel il-ponam-3-karborisavsónak és a diinetil-iiinirio-clil-halngoiiid-hidrogén-hulogenidnek a reakcióját dipoláris aprotonos oldószerben végzik és savmegkötószerkénl nátrium-karbonátot alkalmaznak. A reakcióelogyból az észtert butilaceáttal extrahálják, majd a hidrogén-jodidsó képzése után kapott terméket etilalkoholból kristályosítják át. Az igy nyert jó minőségű termék kitermelése 85% körüli. Találmányunk célja az volt, hogy a 6- -f<; riil-ncetumido-2,2-dimetil-pe nam-3-kur bonsavét diáik il-nmin )-etilésztcr-hid rogén-jód idot magasabb kitermeléssel, nagyobb tisztasággal, egyszerűbben állítsuk elő. Erre irányuló kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy az észterképzódés elvégezhető a megfelelő penam-3-karbonsav sónak diulkil-ainino-etil-halogeriid-hidrogén-halogenid savmegkötószer jelenlétében végzett reakciójával oly módon, hogy oldószerként dipoláris nprolonos és poláros oldószert., célszerűen dirnelil-formamid és Í-, vagy n-butilaeelát. elegyét használjuk. Megállapítottuk, hogy a rcaktánsok eltérő oldhatósága miatt a dimetil-formamid nem képes homogén fázist biztosítani, igy a <1 inl kil-ami no-etil-klór id-hidrogénk lórid számítolt mennyisége feloldódik az oldószerben, míg a penicillin búja nagy részben szilárd formában van jelen. A reakciótórben igy szilárd - folyadék heterogén fázis alakul ki, amely hutással van a reakció sebességére és az átalakulás fokára is. A diiiielil-formamid nukleofil jellege miatt a penicillin só ionjait bizonyos fokig szolvutálja, s ezzel elősegíti annak oldódását. A reakció azonban nem a fluid fázis belsejében játszódik le, hanem a szilárd-folyadék fázis határfelületén a kővetkező részfolyamotok szerint: a diulkil-amino-etil-klorid-hidrogén-klorid folyadékfázisbeli konvekciója a szilárd fázis határfelületéhez, majd diffúziója a határrétegben, az észlerképzési reakció végbemenetele a határfelületen, a képződött észter diffúziója a határrétegben és végül az észter konvekciója a folyadékfázis belsejében. Ezen reakciósor sebességét a leglassúbb részfolyamat sebessége határozza meg, amely azonban éppen az intenzív kevertetés miatt nem lehet konvekciós transzport folyamat. Kísérleteink igazolták, hogy az észterképzési reakció és a diffúzió sebessége azonos nagyságrendű. A sebesség meghatározó lépés a tiszta dimeÜl-foriiiaiiiidos reakcióközegben a termékek diffúziója. A reakciót másodrendűnek tekintve n reakciósebesség a reaklánsok koncentrációinak szorzatával arányos. A tiszta diniéi il-formmnidos reakció közeg ben azonban a rcaktánsok koncentrációinak növelésével a reakciósebesség nem nőtt, a kitermelés II) 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65 3
