195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
11 195833 12 átkristályosilás után 350 g terméket kapunk, amelynek az plvadásponlja 123-124 "C. cl 40,8 g berizilidén-acetecetsav-metilészterl és 54,2 g izoszorbíd-2-acelát-5-(3-amino)~kroloiiálol 8 órán áL forralunk visszafolyni« hűlő alkalmazásával 200 ml etanoiban. Lehűlés utón a kivált anyagot (42 g) leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. így az egyik izomert, a ( + )-5-(l,4-dihidro-2,6-dinielil-3-metoxi-karbonil-4-feniI-5-pirldil-karboni!)-izoszorbid-2-acetálot kapjuk; olvadáspont: 189-190 °C, IocJd20 = +45,37° (c = 1,047, etanol). A másik izomert, a (-)-5-{l,4-dihidro-2,6- -dimetil-3-metoxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonill-izoszorbid-2-acetétot betőinényilóssel nyerjük ki az anyalúgokból és etanoiból átkristályositjuk. Olvadáspont: 183--184 °C, |acjozo = -52,87° (c = 1,012, etanol). 2. példa 2-| l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-|3|-<2-mctoxi-eloxi-karbonil)-4-(3-nitro-fcnil)-5-piridil-karbonil J-izoszorbid-5-nitrát al Izoszorbid-5-nitrát-2-acetoacetát 362 g izoszorbid-5-nilráthoz cs 2 ml Irietil-aminboz 80 °C-or>, keverés közben, csepponkent hozzáadunk 155 ml diketént, és az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keletkező reakciólerinékel olaj alakjában nyerjük ki és tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépéshez. b 1 Izoszorbid-5-nilrát-2-(3-amino)-krolonát Az a) lépésben kapott nyersterméket az l.b) példában leirt módon ammóniával reagálhatjuk. 375 g reakciólerméket kapunk, amely etanolból ótkristályosilva 96,5-98,5 °C-on olvad. cl 15,1 g 3-nilro-benzaldehidct, 16,0 g acetecctsav-(2-metoxi-etü)-észtert és 27,4 g i;’oszorbid-5-nitrál-2-(3-aniino)-krotonótot 16 órán át forralunk visszaiolyatö hűtő alkalmazásával 300 ml etanoiban. A keletkező csapadékot lehűlés után leszivatjuk és etanolból átkristályositjuk. 17,6 g (+)-2-(l,4-dihidro-2,6-dimclil-3-(2-nteloxi-cloxi~karbonii)-4-(3- -nilro-rcníl)-5-piridil-karbonitI-izoszorbid-5-nilrnlot kapunk; olvadáspont: 201 "C, Icc1dzo = +113,2° (c = 0,349, aceton). A másik izomert az anyalúgok betöményitcsével nyerjük ki és izopropanolból átkristályositjuk, igy 11,5 g (-)-2-Il,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2- - inc toxí-etoxi-kar bonil)-4-(3-nitro-fe nil)-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-5-niLrátot kapunk; olvadáspont: 121 °C, Md*' = +26,1° (c = 0556, aceton). .7. példa 5-| 1,4-Uihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil |-- izoszor bid-2-ni trat a) Izoszorbid-2-nitrál-5-acetoacetál Az l.o) példában leirt módon járunk el, kiindulási anyagként izoszorbid-2-nitrálot és diketént alkalmazunk. Az olajszerü nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépéshez. b) 27,5 g izoszorbíd-2-nitrát-5-acetoacetát, 15,1 g 3-nitro-benzaldehid és 11,5 g 3- -amino-krotonsav-metílószter 100 ml etanollal készített oldatát 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután vákuumban betöményitjük, a maradékot éterrrel öszszekeverjük cs rövid ideig állni hagyjuk. A nehezebben oldódó izomer 21 g-ja kikristályosodik, ezt metanolból való átkrislályositással tisztítjuk, f+)—5—i l,4-Dihidro-2,6-dimelil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro~fenill-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-2-nilráloL kapunk; olvadáspont: 182,5 °C (bomlás), (ccJd"® = +33,9° (c = 0,087, etanol). Az éteres anyalúgot betöményitjük és a maradékot loluolból való átkrislályositással tisztítjuk, igy a másik izomert, a (-)-5-(l,4- -dihidro-2,6-dimetil-3-meLoxi-karbor»il-4-(3- -ni ti o-fcnii)-5-pír idil-karbonii]-izoszor bid-2- -nitiálol kapjuk; olvadáspont: 160 °C, (ocId211 = -51,4° (c = 0,292, etanol). 4. példa 5-[ l,4-Dihidro-2,6-dinietil-3-metoxi-karbo-nil-4-(4-ciano-fenil)-5-piridil-karbonil|-izoszoribid-2-nitrát 27,5 g izoszorbid-2-nitrót-5-acetoacetét (3.a) példa) 100 ml etanollal készített oldatába 3 g ammóniát vezetünk. Ezután az elegyet összekeverjük 22,9 g (4-ciano-benzilidén)-acetecctsav-metilészlerrel és 20 órán ál forraljuk visszafolyaló hűtő alkalmazásával, kezdetben gyenge ammónia áramol vezetünk át az oldaton. Ezután az elegyet belöményiljük és a maradékot toluol/éter elegy ben 1:1 arányban abszorbeáljuk, ennek során kristályosodás megy végbe. Az egyik izomert elállóiból való alkrislályosilással kapjuk meg. Olvadáspont: 172 °C (bomlás), IccJd20 = +72,1° (c = 0,985, aceton). Hozam: 22 g. 5. példa 5-( l,4-Dihidro-2,6-dimelil-3-metoxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbid 20 g (+ )-5-( l,4-dihidro-2,6-dimelil-3-meloxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-kar borul )-izo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
