195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására

13

195833

14

szorbid-2-acetálot, amelynek ’blvadásponlja 189-190 “C (1. példa) 100 ml metanolban szuszpendálunk és összekeverjük 1 ml 35%-os, metanolban szuszpendálunk és összekeverjük 1 ml 35%-os, metanolos nátrium-metilát-oldattal. Szobahőmérsékleten keverve tiszta oldat keletkezik, egy idő múlva csapadék válik le az oldatból. Ezt leszivatjuk és ctanolból áLkristályositjuk. 14 g ( + )-5-(l,4- -dihidro-2,6-dimetil-3-metoxo-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbidot kapunk; olvadáspont: 193 “C, [ccJd20 = +44,2° (c =

= 1,209, ctanol).

Ha kiindulási anyagként a balraforgató izomert, a (-)-5-(l,4-dihidro-2,6-dimctil-3- -meloxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-2-acetátot használjuk, amelynek olvadáspontja 183-184 °C (1. példa), hasonlóképpen eljárva a (-)-5-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbcnil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbidot kapjuk, amely 0,25 mól vízzel kristályosodik. 0lvadáspont:120-121 °C, l*]»20 = -67,5° (c = 1,015, etanol).

G. pólón

5-1 l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonill-izoszorbid

20 ml metanolban feloldunk 5,0 g (— >—5— -| l,4-dihidro-2,6-dimelil-3-metoxi-karboniI-4- -(3-nitro-fcnil)-5-piridil-karbonilJ-izoszorbid-2-acelálot (12. példa) és 0,5 g nátrium-hidroxidot és az elegyet egy ideig szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot leszivatjuk és átkristályositjuk. 3,9 g (-)-5-| l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-kárbonill-izpszorbidot kapunk. A vegyület 1 mól metanollal kristályosodik, ennek a formának az olvadáspontja 163 °C, loc]u20 = -37,6° (c = 1,077, etanol).

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a másik izomert (+)-5-[l,4-díhidro-2,6-dimetil-3- -metoxi- kar bonil-4- (3- nitro-fenil 1-5- piridil-karbonil J-izoszorbid-2-acetátból (12. példa); olvadáspont: 155 °C, [oc]d20 = +53,64° (c =

= 0,811, eLanol).

7. példa

5-í l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil]-izoszorbid-2-butirát

10 g (+)-5-[ l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fcnil)-5- piridil-karbonill-izoszorbidot (24. példa) 30 percen ét keverünk 60 "C hőmérsékleten 10 g vajsavanhidriddel és 0,1 g 4-dimetil-amino-piridinnel. A reakcióelegyet 100 ml éterrel felhígítva kristályos csapadékot kapunk, amelyet leszí- 8

vatunk és etanolból étkristályositunk. Hozam:

9,8 ; olvadáspont: 161-163 °C;

UJd20 = +182,06° (c = 1,125, acélon).

Kiindulási anyagként a balraforgató izomert használva (24. példa), a másik izomert kapjuk. Olvadáspont: 153-156 °C (loluol/éter-bői); Md“ = +182,6° (c = 1,125, acélon).

Kiindulási anyagként a balraforgató izomert használva (24. példa), a másik izomert kapjuk. Olvadáspont: 153-156 °C (loluol/éler-ból); [ccln20 = -195,53° (c = 1,097, acélon).

Az 1-7. példákban leírt módok egyikével állítjuk elő az alábbi vegyülelekel.

8. példa

5-11,4-Dihid ro-2,6-dimetil-3-meloxi-kar bonil-4-(2-nitro-fenil)-5-piridil-kar bonil)-izoszorbid-2-nitrát

a) lzoszorbid-2-nitrát-5-acetoacelátból (3. példa) ízoszorbid-2-nitrát-5-(3-amino)-krotonát állítunk elő; olvadáspont: 118 °C (etanolból).

b) Olvadáspont: 217-219 °C (bomlás) aeelonilrilből való átkristályosltás után; [ocId20 = +195,8° (c = 0,036, etanol).

Olvadáspont: 79-81 °C (acelonilrilböl való átkristályositás után); [cclo20 = -268,0° (c =

= 0,25, etanol).

9. példa

2-[ l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitró-fenil )-5-pirid il-kar bonil |-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 207 °C (bomlás) acelonilrilböl való átkristályositás után,

[cclo20 = -168,2° (c = 0,217, etanol).

Olvadáspont: 186-187 °C (etanolból való átkristályositás után); [ocId20 = +162,6° (c =

= 0,376, etanol).

10. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-meloxi-karbonil-4-fcnil-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 188-189 °C (bomlás) etanolból való átkristályositás után; IocId20 = +11,7”

(c = 0,256, ctanol).

11. példa

2-( l,4-Dihidro-2,6-dimelil-3-meloxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 147-148 °C (toluolból való átkristályositás utáni; [oc)o2# = +115,1" (c = 0,364, etanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65