195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
9 195833 képvisel cs R2 a fenti jelentésű. Az acilezést ismert módszerekkel végezzük, a megfelelő savkloridokkal vagy savanhidridekkel. (F eljárás) Minthogy az 1,4-dihidropiridin gyűrű 4- -cs helyzetű szénatomján és az l,4:3,6-dianhidrohexitek kiralitási centrumán két ellentétes konfiguráció lehetséges, az A)-D) eljárásokban két diasztereoizomer keletkezik. Ezek kémiai és fizikai tulajdonságaikban eltérnek egymástól, ezért ismert eljárásokkal szétválaszthatok. Ilyen szétválasztó eljárás például a megfelelő, közömbös oldószerekből való átkristályositás, vékonyréteg-, oszlop- vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás , elválasztás. Ha az E) és F) eljárásban diasztereoízomerpárt alkalmazunk, reakciótermékként minden esetben újra a megfelelő diasztereoizomerpórt kapjuk. Ha szétválasztott, azonos konfigurációjú komponenseket használunk, a kiindulási anyagokkal azonos konfigurációjú, egységes terméket kapunk az E) és F) eljárásban. Mind a diasztereoizomer elegyeket, mind a szétválasztott, egységes konfigurációjú komponenseket felhasználhatjuk gyógyászatiig aktiv anyagként, mindegyikük előállítása a találmány tárgyát képezi. Az l,4:3,6-dianhidrohexitek (1) általános képletü nciiszármazékai és azok sói értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Kardiovaszkuláris hatásuk következtében például vérnyomáscsökkentő szerekként, perifériális és centrális értágitókként és koszorús erekre ható szerekként alkalmazhatók. Az új hatóanyagokat ismert módokon, megfelelő hordozóanyagok és adalékanyagok vagy oldószerek segítségével a • szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítményeket a szokásos módokon, előnyösen orálisan vagy párén te rálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután, intravénásán vagy inlraperitoncálisan adhatjuk be. A hordozóanyagot vagy higitószert' a kívánt beadási módnak megfelelően választjuk meg. Orális beadás esetén a találmány szerinti hatóanyagokat például tabletták, kapszulák, porok, szirupok, elixirek, vizes oldatok és szuszpenziók és hasonlók alakjában használhatjuk fel, a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyag és a hordozóanyag aránya természetesen a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától és a kivént adagolástól függ. A gyógyászati készítmények előnyösen körülbelül 20-95% találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Orális beadásra szánt tabletták esetében hordozóanyagként például az általánosan alkalmazott laktózt, nátrium-citrátot és foszforsav-sókat használhatjuk. A tabletták készítéséhez általában adalékanyagokat, Így keményítőt, kenőanyagokat, Így magnéziumsztcarátot, nátrium-lauril-szuirálot és talkuinot használunk. Orális beadásra szánt kap- 6 szulákhoz megfelelő higítószerekel, így laktózl vagy nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat használhatunk. Ha az orális beadáshoz vizes oldatokra vagy szuszpenziókra van szükség, a hatóanyagot emulgeátorokkal és szuszpendálószerekkei kombinálhatjuk. A készítményekhez kívánt esetben bizonyos édesítő- és/vagy izesitőanyagokat adhatunk. Parenterális beadás céljára a hatóanyagból általában steril oldatot készítünk, és az oldatok pll-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás beadáshoz az oldott anyagok összkoncentrációját szabályozni kell, hogy a készítmény izotóniás legyen. Dór a beadandó adagot a gyógyszert alkalmazó orvos határozza meg, abból a tényből indulhatunk ki, hogy a találmány szerinti hatóanyagot egyedi adagja angina pectoris ellenes és vérnyomáscsökkentő szerekben általában 0.10 és 3.0 mg/testtömeg kg közötti, előnyösen 0,15 és 1,0 mg/lesltömeg kg közötti. A humángyógyászatban angina pectoris roham kezelésére naponta 2-4 szublinguális tabletta vagy orális spray alakjában beadott oldat használható. Magas vérnyomás kezelésére és angina pectoris megelőzésére 2-4 kapszula, bevont pilula, tabletta vagy 1-2 kúp adható be naponta. Néhány esetben az is kielégítő, ha az említett adagnál kevesebbet adunk be, más esetekben viszont a felső határ is átléphető. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. A megadott olvadáspontok nem korrigált értékek. Ahol egynél több vegyülel értékeit adjuk meg, elkülönített izomerekről van szó. 10 1. példa 5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-fenil-5-piridil-karboniI)-izoszorbid-2- -acélát a) Izoszorbid-2-acetát-5-acetoacetáL 376 g izoszorbid-2-acetáthoz és 2 ml Irietil-aminhoz 80 °C-on, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 155 ml diketént, és az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keletkező reakciólerméket olaj alakjában nyerjük ki és tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépéshez. b) lzoszorbid-2-acelát-5-(3-amino)-k fotonét Az a) lépésben kapott nyersterméket 1 liter etanolban feloldjuk. Az oldatba telítődésig erős ammónia áramot vezetünk, majd az elegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, ezután rövid ideig forraljuk, majd az elegyet jégfürdöben lehűtjük. Ennek során a reakciótermék kikristályosodik, szívatással elkülönítjük. Etanolból való 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
