195832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszacharid származékok előállítására
4 195832 5 feltehetően molekulánként 4-6 szulfát-csoportot tartalmazhatnak. Azon 1 általános képletű vegyületek olőállitásárn - ahol A jelentése II általános képleté csoport, D jelentése III általános kópletü csoport, valamint X jelentése ammonium - először a 82-67595 sz. japán szabadalmi közrebocsátás) iratban ismertettek eljárást. E leírás szorint a szacharózt formánodban 8.3 mól klórszulfonsavval 15-20 °C-on azulfalálták, majd a kapott ammóniumsot (a közölt kéntartalom oktaszulfát-ammóniumsónak felel meg) ioncserélő gyantán szabad savvá, végül alumi'nium-hidroxiddal alumíniumkomplexszé alakították. Reprodukálva a leírtakat, heterogén terméket (ammóniutnsól) kaptunk, amelynek S tartalma az elmleti 22,21% helyett csak 13,62% volt. A 83-126898 sz. japán közrebocsátás! Irat szerzői szacharózt piridin-benzol elegyben 10 mól klórszulfonsavval szulfátéivá szachnróz-poliszulfát-piridiniumsól készítettek, majd e termékei aluminium-izopropiláttal reagálta Lva azachnróz-poliazulfát-aluminiumkomplexet állítottak elő. A leírtakat reprodukálva kiderült, hogy e módszer szerint eljárva legfeljebb 4-6 kénBav-csoporlot lehel beépíteni a szacharóz molekulába. Ennek oka elsősorban az, hogy a keletkező szacharózletrn (hexa)-szulfát-pjridiumsó, mint mézga kiválik a reokcióolcgyból. A 4,021,544 sz., a 4,021,545 sz. a 4,221,907 sz. és a 4,232,150 sz. amerikni egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerzői diszacharidokal dimelil-formatnidbnn 9.4 mól kéntrioxid-trimelilamin oddukttol 60-70 °C-on, 12-20 órán át BZulfntállak. Az első két szabadalmi leírás szerint poliszulfátok, a második két leírás szerint pedig - pontosan ugyanolyan reakciókörülmények közölt - oktaszulfólok keletkeztek. A kapott vegyületekel mint színtelen vagy színes mozgókat írták le, és semmiféle azonosítási adatot, még a kéntartalmat sem közölték. Reprodukálva a leírtakat, a roakcióelogyből gumiszerű anyag vált ki, amelyet káliumsóvá alakítva és ótkristályositva egy 19,38% helyett 11,92% ként tartalmazó anyagot kaptunk. A Chem. Pharm. Bull. 28. 638-64 (1980) alatti közlemény szerzői szerint szacharózt 11 mól kénlrioxid-piridin addukttal dimetil-formamidban 60 °C-on, 10 órán át szulfátéivá, majd a keletkező piridiniumsót báriumsóvá alakítva, 96%-os termeléssel lehet előállítani a szacharóz-oktaszulfál-bériumsót, amelyből ioncserélő gyanta segítségével amorf nátriumsó, ill. kristályos kálium-, rubidium-, cézium- és ammóniumsók állíthatók elő. A szerzők a beépült szulfát-csoportok számára - a bizonytalan víztartalom miatt - a kén és szénlarlalom arányából következtetnek. Ily módon száinolvu, a közlemény szerint nátriumsó esetén 7,9 mól, káliumsó esetén 8,25 mól, míg rubidium- ób céziumsó esetén 8,46 mól kénsav épült be a molekulába az 4 elméletileg lehetséges 8 mól helyett. A leírtakat n káliumsó esetén reprodukálva megállapítottuk, hogy a fonti eredményeket nem lehet elérni e módszerrel, mivel a reakcióelegy az addukt beadagolását kővető néhány percen belül heterogénné válik, s az elvált mézga, amely szacharóz-poliszulfát-piridiniumsóból áll, csak 6-7,3 szulfát-csoportot tartalmaz. A szerzők az izolált szacharóz-oklaszulfát-káliumsót dihidrát helyett tévesen telrohidrátnak tüntetik fel. (A szerzők későbbi publikációjukban mór dihidrálnak deklarálják az anyagot.) így, a megadott kén és kálium tartalom mintegy 40% oktaszulfát tartalmú heptaszulfátnak felel meg. A reakciót lúgos litrólással követve ugyanerre az eredményre jutottunk. A fentieket összefoglalva megállapítható, hogy az irodalomban mindeddig egyetlen olyan módszer sem található, amellyel tiszta diszacharid-oklaszulfálsókat lehetne készíteni, jóllehet CBUpán e vegyületekból lohol a forgalmazó cégek által Bzachnróz-oklaszulfálnlumíniunikomplcxnek deklarált Sucralfale-ol tiszta állapotban előállítani. Megállapítható egyébként az is, hogy b forgalomban lévő készítmények a deklarált összetételtől eltérően, nem tisztán oktnszulfal-szármnzékok. Ezt támasztják alá saját analitikai vizsgálataink, valamint nz Arzneimillclforschung 29. 1668-76 (1979) alatti analitikai közlemény 1671. oldalán található 3. táblázat adatni is. Mind a fenti irodalmi helyen ismertetett adatok, mind a ' saját analitikai vizsgálataink eredményei arra mutatnak, hogy a külföldön kereskedelmi forgalomban lévő készítmények mintegy 35-40% szacharóz-hoptaszulfát-alumlniumkoinplexet tartalmaznak a szachnróz-oktnszulfát-nlumíniumkomplox mellett. Saját farmakológia) vizsgálataink szerint a hétszeresen szulfátéit szacharóz alumíniumkomplexe csak mintegy fele Hkkora fekélygátló aktivitással rendelkezik, mint a tiszta Bzachöróz-oklnszulfát-nluminiuinkomplex. A fentiek alapján, a találmány célja olynn eljárás biztosítása, amellyel mind laboratóriumi, mind ipari méretben tisztán és gazdaságosan lehet diszncharid-oklnazulfál származékokat előállítani. Ismeretes az irodalomból, hogy a szacharóz molekulában n pirnnóz gyűrű 4-es hidroxil-csoporlja lényegesen lasnbbnn észl.ereződik, mint a többi bidroxil-csoport. (.I.Chem.Soc. Perkins Trans. 1. 419-27 (1984). Másrészt megfigyeltük, hogy ha a diszacharidok szulfntálását az irodalomban ismertetett módszerekkel valamely bázis jelenlétében végezzük, akkor a reakció során keletkező diezacharid-poliszulfátnak az illető bázissal alkotott sója kiválik a rcakcióolegyből még mielőtt mind u nyolc hidroxil-csoport szuIfnLálódoll volnu. Sem a rckacióidő megnyújtása (10-30 óra), sem n reakcióhőfok változtatása (0-120 ®C) nem eredményezett magasabban szulfátéit terméket. Non sikerüli tiszta di-5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65
