195832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszacharid származékok előállítására
2 195832 3 A találmány tárgya új eljárás az I általános képlelű diszacharid-oktaszulfál származékokahol A jelentése II általános képlelű csoport, B jelentése II vagy III általános képletű csoport, amelyekben X alkálifém-, aikáliföldfém- vagy arnmóniumiont jelentés hidrátjaik legalább 99%-ob tisztaságban történő előállítására. Az A és B helyén egyaránt II általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű diBzacharid-oktaszulfát származékokat röviden trehalóz-oktaszulfát származékoknak, az A helyén II általános képletű csoportot, a B helyén pedig III általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket röviden szacharóz-oktaszulfát származékoknak is nevezhetjük. Az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát származékok- és hidrátjaik önmagukban is értékes, fekélygátló tulajdonságokkal rendelkeznek, ezen felül azon I általános képletű diszacharid-oktaszulfát származékok, ahol A helyén II általános képletű, B helyén III általános képletű csoport áll, és hidrátja[k a gyomor- és nyombélfekély kezelésére szolgáló, nemzetközi generikus néven Sucral-fate-nak (védjegyzett nevek pl. Ulcerlmin (Japán), Carafate (Amerikai Egyesült Államok), Antepsin (Nagy-Britannia), Ulcoganb (Német Szövetségi Köztársaság) / nevezett(Arznei-mittelforschung 29. 1668-76 /1979/)^ és a gyártók által szacharóz-oktaszulfát-aiuminiumkomplexnek deklarált, gyógyszer előállításának értékes intermedierjei. A diszacharid-poliszulfát-aluminiumkomplexeket - rendkívül rossz oldhatóságuk miatt - nem lehet megtisztítani a bennük lévő, szintén rosszul oldódó esetleges szennyezésektől. Így a tiszta, gyógyászati célokra felhasználható végtermék előállításának egyedül lehetséges módja az, hogy ezen alumíniumkomplexek előállítására szolgáló intermediereket, nevezetesen a különböző diszacharid-poliszulfétsókat a lehető lognayobb tisztaságban készítjük el. Meglepő módon azonban mindezideig nem vált ismeretessé olyan eljárás, amely alkalmas lenne az I általános képletű diszacharid-oktaszulfál származékok tiszta állapotban történő előállitására. Cukorszérmazékok szulfatálásáról - általában - nagyszámú közlemény jelent meg eddig az irodalomban. Ezen közlemények szerint cukorszármazékok szulfalálására leggyakrabban az alábbi szulfatáló ágenseket alkalmazták: kénsavat, kénlrioxiddal telített kénsavat, kénlrioxidol, acetil-szulfátot, piridines továbbá formamidos vagy dimetilformamido8 oldalban klórBzulfonsavat, kéndioxidnak tercier aminokkal (pl. trimelilaminnal, trietilaminnal, piridinnel vagy kinolinnal) képzett addukljail, valamint kéndioxidnak dimelil-formamiddal vagy dioxánnal képzelt addukljnit. Mono- éa poliszacharid-poliszulfátsók, de egyszerű nlkil szulfál-féleBzlerek (pl. lnuril-ezulfát-nátriumsó) is rendelkeznek fekélygátló hatással. Ezt a hatást először S. Levey (Gastroenterology 27. 625-8. (1954) és W. Anderson (J. of Pharmacy and Phamacology 13. 139-47 /1961/) figyelte meg. Az általuk vizsgált Bzulfát-félészlerek azonban netnklvánloa antikoagulánB hatással is rendelkeztek. Nem - antikoaguláns hatású, az eddigieknél erősebb fekélygátló szacharóz és mallóz-poliszulfál-nélrium- és kalciumBÓk előállítását először a 7 109 569 számon közzétett japán találmányi bejelentésben ismertették. A szerzők szacharózt és maltózl iridin-kénlrioxid adduktlal illetve formaiméban klórszulfonsnvvnl vagy cseppfolyós kéndioxidban kéndioxiddal szulfatáltak. A keletkező termékek kéntartalmából következtetve penla-hexaszulfélok keveréke képződött. Fekély ellenes hatású diszncharid-poliszulfát-alumlnium-komplexek előállításáról először a 44-11673 és n 44-16037 sz. japán szabadalmi leírásokban számoltak be. E leírások szerzői szacharóz-, maltóz- és laktóz-poli-szulfát-nátrium- illetve kalciumsókból ismertetik az alumlniumkomplexek képzését, azonban sem a kiindulási vegyületek előállítását, sem a kapott alumlniumkomplexek kémiai szerkezetét nem közük. Az elöllitott vegyületeket csak S és A1 tartalommal jellemzik. Megjegyezzük, hogy a kéntartalomból következtetve diszacharid-tetra (penta)szulfát-aluminiumkomplexek keverékét állították elő. A 44- 16037 sz. japán szabadalmi leírással ekvivalens 1568346 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat az egyik kiindulási vegyület, nevezetesen a szacharóz-poliszulfát-nátriumsó előállítását ismerteti, azonban e vegyület szerkezetét semmiféle adattal sem jellemzi. A fenti leírás 1. példája szerint piridines oldatban, 65 °C-on, 4 órán keresztül 5,3- -6,0 mól piridin-kéntrioxid addukttal szulfatálják a szacharózt, s a keletkező poüszulfát-nátriumsót elkülönítés nélkül, aluminium-dihidroxi-kloriddal reagáltatva szacharóz-poliszulfát-aluminiumkomplexet állítanak elő. Mind az említett 44-16037 sz. japán, szabadalmi leírásban mind a közzétett párhuzamos külföldi találmányi bejelentések leírásában több sLöchiometriai tévedés fordul elő. Például az említett Német Szövetségi Köztársaság-beü közrebocsátás) irat 2. példájában a reakcióból izolált aluminiumkomplexekben 45X-kal több az A1 és 26%-kal több a S, mint ami elméletileg lehetséges volna. Hasonló tévedések fordulnak elő az 5. és 7. példában, valamint a 44-11673 sz. japán szabadalmi leírás 1. és 3. példájában is. A reakciókörülmények és a megadof S tartalom alapján a kiindulási diszacharid-poliszulfátsók valamint az előállított aluminiumkomplex keverékek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
