195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
11 195830 i 2 Ez az eljárás például a Manfred Schmidt disszertációjában (Regensburgi Egyetem, 116-119 (1984)1 leírt módszerrel történhet. Az ehhez használt kiindulási aldehidek például az Rs, R« és R7 csoportokkal szubsztituált benzol-származékokból a következő, ismert reakcióval állíthatók elő: para-formaldehiddel, koncentrált sósavban végzett kezeléssel egy klór-metil-csoportot vezetünk be, ezután a klór-metil-csoportot nétronlúggal hidroxi-metil-csoporttá hidrolizáljuk (abban az esetben, ha ilyenkor izomer hidroxi-metil-vegyületek képződnek, azok például 1:1 arányú CHiCk/éter eleggyel kromatográfiásan elválaszthatók), majd ezt követően a h id roxi-metil-csopor tokát frissen kicsapott aktív barnakővel aldehidekké oxidálhatjuk. Ez az eljárás például a Manfred Schmidt disszertációjában [Regensburgi Egyetem, 115-116 (1984)) leírttal analóg módszerrel történhet. Az olyan benzil-etilén-diaminokat, melyek fenil-magjukban szabad hidroxicsoportokat tartalmaznak, célszerűen úgy nyerjük, hogy a megfelelő olyan benzil-etilén-diaminokból, melyekben Rs, Rs és R7 csoportok egyike ' vagy többje metoxicsoport (amelyek az előbb megadott módon állíthatók elő), bór-tribromiddal, például metilén-klorid szuszpenzióban, -60 °C-on végzett éter-hasítással [E. von Angerer, Habilitációs irat, Regensburgi Egyetem (1983)] nyerhetők. Az így nyert hidroxivegyület-dihidro-bromidok, az aminok metanolban illetve etanolban éteres sósavval vagy éterben oldott klór-hidrogéngázzal végzett felszabadítása után a (II) általános képletű diaminok megfelelő dihidro-kloridjaivá alakíthatók át, melyekben B jelentése Rs, ÍÍ6 és R7 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és ebben az esetben az Rs, Re és Rt csoportok legalább egyike hidroxicsoport. Az olyan (II) általános képletű diaminokat, melyekben Rí és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenil-etil-csoport, a megfelelő olyan cc-aminosav-amidokból nyerhetők, melyek előállításánál ammónia helyett egy 1-4 szénatomos alkil-amint, 1-4 szénatomos dialkil-amint, benzil-amint vagy fenil-etil-amint használunk. Ilyenkor adott esetben előnyös a használt cc-aminoeav tc-amino-csoportját valamely szokásos vódőcsoporttal, például benziloxi-karbonil-csoporttal védeni. Az így kapott, védett cc-aminosav reakciója a HNR1R1 aminnal célszerűen ismert módon, N-hidroxi-szukcinimid és ■ diciklohexil-karbodiimid jelenlétében történik. Az cc-amino-védőcsoportot ezután a LiAlH«-eB redukció előtt, ismert módon acidolitikusan (például telített bróm-hidrogén-oldattal jégecetben) lehasítjuk. Ezzel szemben, ha benziloxi-karbonil-csoport (mint «-amino-csoportot védő csoport) esetében a védőcsoportot nem hasítjuk le, hanem a védett savamidot LiAlH«-del közvetlenül redukáljuk, akkor a megfelelő olyan (11) általános képletű arninokat kapjuk, melyekben R, jelentése metilcsoport (R<-H, Fii, Ra-ll, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenil-etil-csoport). Az olyan (il) általános képletű aminok, melyekben Rs és/vagy R* jelentése 1-4 szénatomos ulkilcsoport (Rí és R2 jelentése a fent megadott), ismert módon úgy állíthatók például elő, hogy a megfelelő B-CHí-Cijl-CO- N R1R2 Nlh általános képletű savainidokal mono- vagy dialkilezzük, majd ezután LiAlHs-del redukáljuk. Az olyan (II) általános képletű diaminok előállítására, melyekben R3 illetve R3 és Rt vagy Rí és R3 jelentése metilcsoport, a megfelelő ac-aminosav-aiuidokat vagy a megfelelő diaminokat például klórhangyasav-metilészterrel ÍBull. Chem. Soc., Jpn., 53, 2275 ("980)1, illetve formaldehiddel, hangyasav jelenlétében végzett reduktív alkilezéssel ÍOrg. Synth. Coll. Vol. III, 723) mono- illetve dimetilezzük, a rnetilezett termékek szokásos módon Utium-alumínium-hidriddel végzett redjkciója fpéldául Manfred Schmidt disszertációjában, Regensburgi Egyetem, 121 (1984)1 szerint N-szubsztituált (II) általános képletű diaminokat kapunk. Ennél a reakciónál egyidejűleg a hangyasav-metil-észler-csoporl metilcsoporttá alakul át. A négy metilcsoportnak az Rí, Rí, R3, Rt helyzetekbe történő bevezetése céljára az olyan (II) általános képletű diaminokat, melyekben Ri, Rí, R3, Rt jelentése hidrogénatom, formaldehid/hangyu- SEvval reduktiven alkilezz.ük (Org. Synth. Coll. Vol. iIT, 723). Az olyan (II) általános képletű diaininokat, melyekben Rí és R3 jelentése izopropilcsoport, például úgy szintetizáljuk, hogy őket ismert módon ace tonnái a Schiff-féle bázisokká alakítjuk át, és ezeket lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Az Rs helyzetbe egy izopropilcsoport úgy is bevezethető, hegy az a-uminosavak aminocsojjortját acetonnal kondenzáljuk, és ezeket a származéké kát a leirt módon nátrium-bórhidridde) a (1.) általános képletű diaminokká alakítjuk át [lásd Manfred Schmidt disszertációját, Regensburgi Egyetem 119-122 (1984)]. Ennek Borán az iminocsoportot N-izopropil-csoporttá redukáljuk. Ennek megfelelően, a benziivagy fenil-etíl-csoportokat az R3 helyzetbe vezetjük be oly módon, hogy az ar-aminosav-származékok aminocsopori jait benzaidehiddel vagy acetufenonnal kondenzáljuk, és ezt kővetően LiAiih-del redukáljuk. Az olyan (11) állalános képletű vegyöletek előáLLitása, melyekben B jelentése a megadott heterociklusos csoport, például a megfelelő heterociklusos aldehidekből (például tienil-(2) aldehidből) vagy a megfelelő heterociklusos aminosavakból történhet, (vagyis olyan alaniri-származékokból, melyekben az alanin /(-helyzetben a megfelelő heterociklu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
