195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
13 195830 14 sós csoporttal van helyettesítve) az előzőekben megadott módszerekkel. Acilezéssel a (II) általános képletű diaminok fenilcsoportján levő -OH csoportokba vagy aminocsoportokba 1-4 szénatomos alka- r, noil-oxi-C8opor tok vezethetők be. (PenoloB hidroxic8oportok benzoil-oxicsoportokká is átalakíthatok.) Ehhez alkalmas ■ acilező reagensek az 1-4 szénatomos alifás karbonsavak Bavhalogenidjei, főként savkloridjai, va- jo lamint CeHsCOO-szubsztituens esetében a benzoil-klorid. A megfelelő savanhidridek, például a CHsCOO-szubsztituens esetében az ecetsavanhidrid is használhatók. Ennek megfelelően történik az 1-4 szénatomos alkán- jr, szulfonil-szubsztituensek bevezetése, az utóbbi például a megfelelő szulfonsav-kloridok segítségével. Ezeknél az acilezéseknél mindkét alifás amino-funkciót célszerűen iminképzéssel, például benzaldehiddel védjük. 20 Az acilezés után az iminocsoport például híg HCl-lal végzett hidrolízissel az aminocsoporttá hasítható vissza. Az olyan vegyületek előállítására, ahol B jelentése egy karboxilfunkció vagy egy kar- (;r, bonilfunkció, a megfelelő metilénoxi-alkil-vegyűletből indulunk' ki. A CH2OCH2 szubsztituens éterkötése a teljes szintézis alatt változatlan marad. A (II) általános képletű diamin lépésnél 30 az éterhasítást CHaOH-vegyületté a leírt módon hajtjuk végre. Erős oxidálószerekkel, például CrOa-mal a CHaOH-csoport karboxicsoporttá alakítható át. A karboxilcsoport bázisokkal végzett semlegesítése után fizioló- 35 giásan elviselhető kationok karboxilátsóivé alakítható át, például alkáli-hidroxidokkal, különösen Mg(0H)2-al, Ca(0H)2-al. Alkáli- és főldalkéli-hidroxidok helyett egyéb, alkalikusan reagáló anyagok, például karbonátok is 40 használhatók. Az NH<* ammóniumion, valamint az NR4+ (R=hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil—, fenil- vagy benzilcBoport) szubsztituélt ammóniumionok íb bevezethetők, vagy a karboxilvegyületek megfelelő anionokkal végzett 45 reagáltatása vagy NRí‘-alakú ioncserélőkkel végzett ioncsere útján. 1-6 szénatomos alkoholokkal a karboxilcsoport észterezhető, és ammóniával vagy NR3 általános képletű (R=hidrogénatom, 1-6 J0 szénatomos alkilcsoport) aminokkal a megfelelő savamidokká alakítható át. Vízelvonószerek, például P2OS behatására a karbonil-amino-csoportból cianocsoporl képződik. Az előbbiekben leírt módon nyert, 55 CH2OH csoportokat tartalmazó típusú (II) általános képletű vegyületek kíméletes oxidációja, például Oppenauer szerint aceton/alumínium-izopropoxiddal végzett oxidációja útján formil-származékok képződnek. Ha az '0 előállításnál a CHR-O-CH3 (Rcl-6 szénatomos alkilcsoport) éter-szubsztituenst használunk, akkor a megfelelő vegyületek éterhasítéssal ób a képződő alkoholos csoportok oxidációjával az 1-6 szénalomoH karbonilcsoporttal szubsztituélt vegyületekké ulukíthatók át. Az Nil* amino-szubsztituenseket {Hz hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport) úgy vezetjük be, hogy a (II) általános képletű diamiriuk szintézisét a megfelelő aminoszubsztit ueusekkel kezdjük, az olyan szubsztituenseket azonban, amelyek még RH-kötéseket tartalmaznak, benzoilezéssel, péidóul benzoil-kloriddal végzett benzoilezéssel védjük. Az amino-szubsztituensek beiizoilcsoportjai a LiAlIU-es redukció során benzilesoportokká redukálódnak. Ennek azonban hidrogenolit.ikusan, például szénhordozós platina katalizátor segítségével hidrogén hatására lehasithatók. Alkilezéssel az amino-szubsztituensek NH-osoportjai NR csoportokká (R=l-4 Bzénatomos ulkilcsoport) alakíthatók át. Kimerítő alkilezéssel, például dimetil-szulfáttal végzett alkilezéssel vagy erős savakkal, mint sósavval vagy kénsavval valamennyi NR2 amino-szubsztiluens a megfelelő olyan NR3 ammónium-szubsztituensekké alakítható ét, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az olyan NH2 és NHR aminocsoportok, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és egy vagy két hidrogénatomol tartalmaznak, acilezéssel, mint az OH-vegyületekkel kapcsolatosan leirt acilezéssel a monoacilezett NHC0R’ és NRCOR’ (R’=l-4 Bzénatomos alkilcsoport) szubsztituensekkó alakíthatók át. Ez olyan (1) általános képletű komplexek előállítása után történik, melyekben az etilén-diamin molekularész koordinált NH2 csoportjai az acilezőszerekkel szemben erősen redukáló reaktivitást mutatnak. A B benzilszubsztituens aromás gyűrűjén levői aminocsoport oxidációja Houben-Weyl, „lm Methoden der Organischen Chemie”, Si ic k stoffverbindungen I, 1. rész, Thiene-Verlag Stuttgart, 1971, 843-84Ü. old. c. müvében leírt módon, például persavakkai, mint peroxi-dikénsavval (x>éldául amtnóniumperoxi-d is zu Hattal), peroxi-monokénsavval, peroxi-ece Lsa vval, peroxi-trif luor-ecetsavval, peroxi-muleinsavval történhet. A reakció például kénsavbun, ecetsavban vagy halogénezett szénhidrogénhan (CH2CI2) 10 és 150 °C, előnyösen 10-80 °C, különösen 10-20 °C hőmérsékleten hajtható végre. A szulfocsoport S03" anion formában elviseli a (11) általános képletű diaminokhoz és az (I) általános képletű platina-komplexekhez vezető reakciólépéseket. A szulfocsoport erős savakkal végzett megsavanyitással az SOa-H formára alakítható át. Bázisok vagy alkulikusan reagáló anyagok hozzáadásával a fiziológiásán elviselhető kationok megfelelő szulfonátjaihoz jutunk (a karboxilátukkal analóg módon). A szuli'ocsoportok 1-4 szénatomos alkoholokkal végzett észterezése vagy ammóniákkal, RNlh általános képletű primer aminokkal vagy H2MH általános képletű (H- 1 — 4 szénatomos alkilcsoport) szekunder aminokkal végzett amidálása a (II) általános képletű 8
