195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
9 195830 10 sókkal végzett reagáltatás útján is lehetséges, ha a képzódó komplex vízben oldódik, és ezzel lehetővé teszi a vízben nehezen oldódó fóldalkóli-szulfát vagy -ox^lát elválasz- g tását. Erre az eljárásra alkalmas X-ligandumck előnyösen a hidroxi-karbonsavak, Bzulfonssvak, halogén-ecetsavak, Balétromsav-amonjai. Az (I) általános képletű vegyületek elő-jg állítási eljárásához megadott oldó- illetve szuszpendálószerek a kicserélési reakciónál is használhatók (különösen alkalmasak a víz és a dimetil-formamid, valamint a metanol, etanol, terc-butanol). A kicserélési reakcióiig például 3-7 pH-tartományban végezzük. (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása, melyekben B jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy B-re megadott heterociklusos csoport. 20 Ezeknek a vegyületeknek (optikailag aktív vegyületeknek és racemátoknak) előállítása történhet például a benzil-etilén-diamin min (D- és L-alak, racemát) ismert előállításával analóg módon, a következő sztereospe- 25 cifikuB Bzintózis szerint: A fenilmagban megfelelően szubsztituált fenil-alanint, illetve a 8-helyzetben tiofén-, indol- vagy imidazolcsoporttal szubsztituált alanint (D- vagy L-alak és racemát) tionil- gg -kloriddal, metanolban, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással ószterezzük. A metilésztereket hidrokloridként kapjuk meg [Helv. Chim. Acta, 39, 1421 (1956)). Többszöri, metanolos ammónia-oldattal -5 és 0 °C közötti 35 hőmérsékleten végzett telítés a megfelelő amidokhoz vezet [J. Amer. Chem. Soc., 53, 3183 (1931); J. Bioi. Chem., 199, 801 (1952); Inorg. Chem., 18, 206 (1979)], mimellett az észter-hidrokloridok hidrogén-kloridja rész- 4g ben az amidhoz kötött formában marad. A reakciókörülmények között a hidroklorid egy része ammónium-klorid alakjában válik ki, amely frakcionélt kristályosítással választható el. A harmadik reakciólépésben az «-amino- 45 -savamidok a diaroinokká redukálhatok. Ez úgy történik, hogy a szilárd amidokat lítium-alumínium-hidrid tetrahidro-furénnal készült szuszpenziójához adjuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és ezt követően 5g hidrolizáljuk [Helv. Chim. Acta, 38, 2036 (1955); Inorg. Chem., 18, 206 (1979); Crazz. Chim. Ital., 85, 1354 (1955); Bull. Chem. Soc. Jap. 49, 101 (1976)), vagy Al(BH«)a dioxénnal készült szuszpenziójához (melyet NaBHí-ből 55 és AlCls-ból frissen készítünk [J. Am. Chem. Soc., 78, 2582 (1956)]. A lílium-alumínium-hidrid hidrolizistermékeit leszűrjük és a diaminokat az oldószer ledesztillélása után viszkózus olajok alakjában izoláljuk. Ezek gg vákuumban végzett desztillóciójával tisztítjuk vagy koncentrált sósavval vagy éteres sósavval végzett reagéltatsssal hidrokloriddá alakítjuk ét. Ez az eljárás például a Manfred Schmidt disszertációjában [Regensburgi G5 Egyetem (1984), 119-122) leírt módon történhet. Az ehhez a szintézishez szükséges szubszlituáít feriil-alaninok például a kővetkező módon állíthatók elő: Az első lépésben egy E. E r le nme yer-jun.-félo azlak ton-szintézissel az RsdL és Rí csoportokkal szubsztituált benzaldehideket N-acetil- illetve N-benzoil-glicinnel melegítés közben, ecetsavanhidrides ndlriuni-acetát behatására a telítetlen azlaktonokká (oxazolonokká) kondenzáljuk [Org. React., 3, 198 (1946)1. A második lépésben az azlaktonok megfelelő tc-fN-acilaminol-fahéjsa vakká végzett átalakítása két lépésben történik, éspedig egy híg nálronlúggal végzett elszappanosítással, majd ezt követő híg sósaváé kicsapással. Fontos ezzel kapcsolatban mind az erősen savas [J. Amer. Chem. Soc., 64, 885 (1942)1, illetve erősen bázikus (J. Bioi. Chem., 82, 438 (1929) körülmények, mind a hosszú melegítés (J. Bioi. Chem., 438, (1929)] elkerülése, mert különben az elsődlegesen képződő cc-lN-acil-amino]-fahéjsavak oc-ketosavakká hidrolizélódnak. A telítetlen azlaktonok különösen a 2-feriil-azlaktonok nagy. stabilitása miatt ezek a körülmények mindenesetre teljesen nem kerülhetők el, ami adott esetben alacsony kitermelésekben tükröződik. A harmadik reakciólépésben a fahéjsavakat a benzoii- illetve acetil-aminosavakká redukáljuk. Ebből a célból a fahéjsavakat vízben szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten, szilárd nétrium-amalgámot adunk hozzájuk (Bér. Dtsch. Chem. Ges., 3638 (1899)]. Az acetil- illetve benzoil-aminosavak ezután a képződött oldatnak a higanytól végzett dekantélósa után sósavval kicsaphatok. Az N-benzoil- illetve N-aeetil-csoport hidrolízisét az utolsó reakciólépésben többórás, 20%-os sósavval végzett főzéssel érjük el. A szvibszlituált aminosavak azután ammóniák enyhén savas pH-ig történő hozzáadása után kicsapódnak. Savban végzett oldás és ammóniákkal és nátrium-acetóttal végzett kicsapás útján átkristályosithatók. Ez az eljárás például Manfred Schmidt disszertációja fRegensburgi Egyetem, 111-114 (1984)] leírása szerint végezhető. Egy másik út a kővetkező: Ennél a két lépésben redukálható szintézisnél az Rs, Rí. és Rt csoportokkal szubsztituált benzaldehidek hidantoinnai (1:1 mólarány) és megolvasztott, vízmentes nátrium-acetáttal 160 °C-on 115 órán belül csaknem kvantitatívan a megfelelő benzal-hídantoinekké reagál tut hatók. Ezeket a stabil, többnyire sárgás színű szilái d anyagokat redukcióval és egyidejű, ammónium-szulfiddal 100 °C-un, keverés autoklávban 60 órán át ammónium-szulfiddal végzett gyűrűfelhasítással közvetlenül az, u-amino-snvakké alakítjuk át. 6 9
