195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
7 195830 8 Az X csoport szerkezetétől függetlenül, már az 1-benzil-etilén-diamin résznek is van egy aszimetrikuB szénatomja, és ezért jelen lehet racemét alakban vagy balra-, illetve jobbraforgató alakban is. További formák jöhetnek létre az X csoport különböző enantiomer- illetve diasztereomerformáin keresztül is. A platinaatom tekintetében .a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknél mindig a cisz-vegyületekről van szó. A (II) általános képletű kiindulási amin ^ például racemát alakban, jobbra-, illetve balraforgató alakban vagy egyéb diasztereomer alakban használható fel. Ez a konfiguráció a platinakomplex előállításánál megmarad. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló, találmány szerinti eljárást oldószerben, 0 és 90 #C közötti, előnyösen 10 és 60 °C közötti, különösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként például a víz, az 1-6 szénatomos alkanolok (metanol, etanol, terc-butariol), tetrahidro-furán, dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, etilénglikol-dimetiléter, dietilénglikol-dimetiléter, valamint ezen oldószerek elegyei, különösen vízzel alkotott elegyei jönnek számításba. Mindkét reakciópartnert (a platina vegyületet és a (II) általános képletű vegyületet) előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakcióoldat pH-jának 5 és 7 kőzöttinek, előnyösen 6-nak kell lennie. A pH-értók beállítását különösen lúg hozzáadásával, előnyösen vizes nátronlúggal vagy kálilúggal, vagy például nátrium-karbonáttal, illetve savak, előnyösen vizes sósav hozzáadásával végezzük. Tetrahalogén-platina(II)-vegyületekként (savak, valamint komplex sókként) a megfelelő tetraklór-, tetrabróm- vagy tetrajód-vegyületek jönnek számításba. Ha kiindulási komponensként platina (II) - halogenideket használunk, akkor ugyanezek a halogénatomok jönnek számításba. A (II) általános képletű vegyületet vagy diaminja vagy savaddíciós sója formájában használjuk fel,' például mono-hidrokloridja vagy dihidrokloridja, mono vagy dihidrobromidja, mono- vagy dihidrojodidja vagy valamely szokásos savval alkotott sója alakjában. Különösen azok a savak is szóbajönnek, amelyek anionjai képezik az X csoportot. A diamin továbbá valamely acetát vagy diacetát alakjában is felhasználható, ilyenkor adott esetben a reakciókomponenBek összekeverése előtt kálium-kloridot (például 1 mól (II) általános képletű vegyületre számított 2 mól kálium-kloridot) adunk hozzá. A (II) általános képletű diamin karbonátja alakjában is felhasználható. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő egy vagy két hidroxilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal lehet acilezve. Ez az acilezés például foszgénnel, 1-4 szénatomos alkonoil-halogenidekkel, 1-4 szénatomos, telített, alifás monokarbonsav-anhidridekkel, 10 és 80 °C közötti, különösen 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, b Bzokásos savmegkötőszerek jelenlétében végezhető. Savmegkőtőszerkénl különösen alifás tercier aminok, mint például diizopropil-etil-amin jön számításba, lners oldó- illetve szusz pcridálószer ekként az acilezésnél például rövidszénléncú alifás halogénezett Ezénhidrogének (kloroform), aprotikus oldószerek, mint umidok, 1-4 szénatomos alkil-amidok, és 1-4 szénatomos karbonsavak 1-4 szénatomos dialkil-amidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), N-melil-pirrolidon-, dimetil-szulfoxid vagy ezek elegyei jönnek számításba. Ez az acilezés azonban például kétfázisú rendszerben, például viz-kloroform rendszerben is kivitelezhető. Ilyenkor a valamely anioncBerélő gyanta segítségével acilezett platina(II)-komplex oldhatatlanul kicsapódik, és a savklorid és tercier amin (diizopropil-etilamin) a kloroformos fázisban marad. Savhalogenidként például a megfelelő kloridok, bromidok és adott esetben jodidok jönnek számításba. Anhidridkérit alkalmasak a benzoesavanhidrid, valamint az 1-4 szénatomos karbonsavak anhidridjei, például szimmetrikus savanhidridek, mint acetanhidrid, propionsav-anhidrid, vajsav-anhidrid. Az X ligandumok más ligandumokká történő kicserélése például az ezüsl-halogeniddel végzett kicsapással történik. E célból például valamely (1) általános képletű dihalogeno-(l-benzil-etilén-diamin)-platina(II)-vegyületet, ahol X jelentése halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom), valamely oldó- vagy szuszpendáloszerben 0 és 90 °C közöíti, előnyösen 10 és 50 "C közötti, különösen 30 és 40 °C közötti, előnyösen 40 °C hőmérsékleten valamely más, az X jelentésének megfelelő sav ezüst-sójával reagáltatunk. E célra ezüstsóként ezüst-nitrátot (például vizes ezüst-nitrét-oldatot) is használhatunk, és ebben az esetben a (D) általános képletű diakvo-koinplexel kapjuk. Ebből a komplexből a gyengén kötött viz ligand um affinebb anionokkal (például Cl", Br" anionnal, NaCl, kCl, NaBr, KBr, malomit2", klór-acélét^, oxalát2", 1,1-ciklobutÉ n—dikarbonsnv—anionnal*2"'] valamint a többi megadott X savmaradékkal, melyeket a snvak vagy sóik alakjában alkalmazunk, kiszór; iható. Ugyanezek a vegyületek ekvimoláris mennyiségű HX és nitrátmentes komplex (utóbbi hidroxid-forinájú anioncserélők, például Dowex 1-8 X felhasználása mellett) reagáltatása útján is előállíthatok. A távozó csoport (például SO«2*, -illetve oxalátanion2") kicserélése a szulíáto- illetve oxaláto-( l-benzil-etilén-diamiri)-plalina(Il)-vegyületek esetében a kívánt X-ligandumot (például glif.erinsavat) tartalmazó földalkáli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
