195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
3 195830 4 A találmány tárgya eljárás tumorgátló <l-benzil-etilén-diamin)-platina{II)-koinplexek, valamint ezeket, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy az (A) általános képletü vegyületek, ahol Rí jelentése port, és hidrogénatom vagy alkilc.so-Rí jelentése port, hidrogénatom vagy alkilc.so-tumorellenes i hatással rendelkeznek [ Journal of Inorganic Biochemistry, 11. köt., 139-149. old. (1979); Biochimie, 60. köt., 835-850. old. (1978)). A 3 405 611 számú német szövetségi kóztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratból továbbá ismertek (B) általános képletű, tumorellenes hatású vegyületek, melyekben Rí, Rí, Rí és R* jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatom, hidroxic söpört, 1-6 szénalomoB alkoxicsoport, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkén-szulfoniloxicsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport vagy 3-6 szénatomos alkenoil-oxicBoport, mimellett az Rí, Rí, Rí vagy R, szubsztituensek legalább egyikének jelentése nem hidrogénatom, és X jelentése fiziológiásán elviselhető anion ekvivalense. A találmány tárgyát olyan (I) általános képletű (1-benzil-etilén-diamin)-platinadl )-komplexek, előállítási eljárása képezi, melyekben Rí, Rí, Rí és R< jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyeneB vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzilcsoporl vagy fenil-etil-csoport, B jelentése tienilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, vagy olyan fenilcsoport, amely halogénatommal, trihalogén-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, és X jelentése valamely fiziológiásán elviselhető anion ekvivalens mennyisége. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kimondott tumorellenes hatásúak és jól elviselhetők. A hatásuk különösen a következő állat- és Bejtkultúra-modelleken mutatkozik meg: P 388 egér leukémia, L 1210 egér leukémia, ciszplatinaérzékeny, retikuláris M 5076 egér-sejtszarkóma, hormontól független MDA-MB 231 típusú emberi emlórák-sejtvonal. A találmány szerinti vegyületek meggátolják jelenlevő tumorsejtek növekedését, valamint új tumorsejtek képződését is; ezen túlmenően elroncsolnak meglevő tumorsejteket is, illetve ezek visszafejlődéséhez vezetnek és meggátolják, illetve gyengítik metasztázisok képzését. A találmányunk szerinti vegyületek előnye az ismert, például a 3 405 611 sz. német szövetségi kóztársaságbeli ny ilvánosságrahozulali iratban ismertetettekhez képest, többek között a lényegesen jobb tumorellenes hatásban mutatkozik. Az egereken vizsgált limfocitás leukémia esetében például a találmányunk szerinti vegyületek lényegesen jobb - a tumorellenes hatás mértékéül szolgáló - T/0% hányadost (^túlélési idő/konlroll túlélési ideje x 100) tanúsitanuk, már jóval kisebb adagolás esetén is, mint a 3 405 611 sz. DOS-ból ismert vegyöleteké. Az említett érték az ismert vegyülelekének kétszeresét is elérheti, ugyanakkor az a dózis, aminél a találmányunk szerinti vegyületek ezeket a jó értékeket muLatják, a 3 405 611 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban szereplő 1. példa szerinti vegyület dózisának csupán fele, vagy negyede. További előnye a találmányunk szerinti vegyületeknek, hogy az ismert tumorellenes szer, a Cisplatinhoz, valamint az aromás csoport nélküli elilén-diamiii-platinu(II)-koiiiplexekhez képest lényegesen kisebb a toxikus mellékhatásuk. A következők n találmány Bzerinli eljárás előnyös foganatosítási módjaira vonatkoznak: Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, a jelenlevő. 1-4 szénatomos alkoxiesoportok és az 1-4 szénalomos alkanoil-oxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; Alkanoil-oxi-csoportként különösen az acetoxicsoport jön számításba. Halogén szubszlituensekkénL különösen a bróm-, klór- és/vagy fluoratomuk szolgálhatnak. Tr i halogén-me til-csopor L előnyösen a trifluor-metil-csoport. A tienil-cBoport elr.nyösen tienil-(2)-csoport, az indolcsoport előnyösen indol-(3)-csoport, és az in idazolcsoport előnyösen imidazolil-(4)-csoport. Ha az Rí, Rí, Rí vagy R, szubsztit.uensek közül egynek vagy többnek a jelentése alkilcsoport, akkor ez metil-, etil- vagy izopropilc.sof.ort. Penetilcsoport esetén előnyösen 1-fenetil-csoportról van szó. Különösen előnyös hatással rendelkeznek az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése monoklór- fenilcsoport, fiáidéul 4-klór-fenilcsoport. Az X csoportok az egy- vagy töl.bértékü savak ismert, és szokásos, gyógyszerészetileg használható anionjai. Különösen a következő savak anionjairól lehet például szó: HBr, 11(11, 1U, HF, HNCb, HiSO, (So,"); HíPO,, (HPO,-); HíOOí (CO3"); kámforszulfonsav, alifás vagy aromás szulfonsavak, például 1-6 szónatomos alkén-szulfonsuvak (például metán-szwlfonsav, elán-, propán- vagy hexán-szuifonsuv), benzol- vagy riaftalin-szulfonsav, melyek adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metilcsoporttal lehetnek szubsztituálva (toluol-szulfonsav, külc>ncsen 0- vagy p-toluol-szulfonsav); alifás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
