195829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195829 10 Az 1. példa szerint előállított difoazfonsavat 66%-os kitermeléssel mint félhidrátot kapjuk, (op: 221-223 °C, bomlik, Mrei: 0,23). 10. példa 3-(2-Acetil-amino-ciklohexil)-l-(hidroxi--propán)-l,l-difoszfonsav o-Nitro-fahéjsavat 1 n nátrium-hidroxidban Raney-nikkellel hidrogénezünk. A szűrleihez ezt követően ecetsavanhidridet adunk, egy éjjelen át állni hagyjuk, a keletkezett Bzuszpenziót leszivatjuk, mossuk és szárítjuk. Hozam: 57% o-acetil-amino-hidrofahéjsav, op: 139-143 °C. Sósavas oldatban platinakatalizótorral történő hidrogénezés után nyerjük a 3—(2— -acetil-amino-ciklohexil)-propionsavat cisz- transz-e légy alakjában, 11% transz-tartalommal (hozam: 50%, op: 116-121 °C.) A difoszfonsav előállítása az 1: példa adatai Bzerint történt, mégis a savas hidrolízis után a terméket - amely részben dezacetilezve volt - ecetsavanhidriddel történő kezeléssel egységes 3-(2-acetil-amino-ciklohexil)-l-l(hidroxi-propén)-l,l-difoszfonsavvá alakítottuk (hozam: 38% monohidrát, op: 83 °C-tól felhabzik, M»>: 0,56). 11. példa 2- (2-Amino-metil-cikloh exil )-l-(h idroxi-eLén)-l,l-difoszfonsav (2-Amino-metil-ciklohexil) -ece tsavat, az I. példával analóg módon, foszfor-triklorid/foszforossavval difoszfonsavvá - melyet mint félhidrátot kapunk - alakítunk ét. Hozam: 4%, Amberlite-oszlopon való tisztítás után (IR 120 H* forma). op: 196 °C felhabzik, Mrei: 0,32. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-indanon-oximot állítunk elő a J. Org.Chem. 9, 386 idézet szerint, 81%-os hozammal, op: 145-148 °C. A 2-amino-metil-fenil-ecetsavnak laktómmá való átalakulását a J.Chem. Soc. 65, 490 idézet szerint foszfor-pentakloriddal érjük el. (Hozam: 69%). 2--amino-metil-fenil-ecetsavvé történő gyűrűnyitás céljából 2 órán keresztül főzzük konc. sósavban, 22%-os kitermeléssel, op: 151— -155 °C (hidroklorid). Végül platinakatalizótorral hidrogénezzük sósavas oldatban és 98%-os hozammal megkapjuk a (2-amino-metil-ciklohexil)-ecetsav hidrokloridját, egy habos terméket. 12. példa l-(3-Amino-metil-ciklohexil)-l-(hidroxi-metán)-1,1-difoszfonsav m-Ciurio-bcnzoesavat állítunk elő a J. prakt. Chcm. 125, 43 idézet szerint in-ainirio-benzoesavból diazotálással 52%-os hozammal, op: 210-212 “0. Rcetsavas oldatban palládium-szénnel hidrogénezve m-ainino-melil-benzoesavat kapunk, és sósavas közegben platinakatalizátorra] vuló hidrogénezés 3-amino-melil-ciklohexán-karbonsavat ad (hozam: kvantitatív, olajos kristályok). A difoszfonsav előállítása az 1. példa analógiájára történik. A monohidrátot 33%-os kitermeléssel kapjuk meg, op: 208-212 °C, Mrei: 0,32. 13. példa cisz-3- (2-A in ino-cik loh exil )-l-(h idroxi-propá n )-1,1 -difoszfonsav A 3-(2-ut:etil-amino-ciklohexil)-propionsav cisz-íransz-elegyéból, melyet a 10. példában irtunk le, vízből való átkristályosítással nyerjük a tiszta cisz-vegyületet (hozam: 32%, op: 131-133 "C), melynek foszfor-triklorid/foszforossavval való reakciója az 1. példával analóg módon megy végbe. Az acetilcsoport lehasításának menetét, sósavban történő melegítésre, vékonyréteg-elektroforézissel követjük. 14. példa l-[4-(2-anúi\o-etil)-ciklohexill-l-(hidroxi-metán-1,1-difoszfonsav Analóg módon, mint azt az 1. példában leírtuk, nyerjük a 4-(2-amino-etil)-eiklohexán-karbonsavbó! 32%-os hozammal a kívánt vegyületel (op: 226-230 “C, Mrei: 0,21). A kiindulási anyagól, a következőképpen nyerjük: p-bróm-metil-benzoesavat (op: 215-218 °0), melyet p-toluílsavból N-bróm-6zukcinimiddel a J.Org. Chem. 18, 708 idézet szerint 66%-os kitermeléssel nyerünk, metanollal és tionil-kloriddal való észlerezés után (hozam: 84%), a J.Org. Chem. 17, 1037 idézet szerint kálium-ciani d d al p-ciano-metil- be nzoesav-metil-észterré alakítunk át (hozam: 59%, op: 56- -59 °C). Palládium-szénnel hidrogénezve ksipjuk 64%-ok hozammal a 4-(2-amino-etil)-benzoesav-metil-észlert, op: 209-216 °C, bomlik. Tovább hidrogénezve platinakatalizátorral és ezt követően 2 n nátrium-hidroxiddul elszappanosítva szobahőmérsékleten kapjuk a 4-(2-amino~e1 i 1)—< ik lohexán-karbonsavat, op: 218-224 °C, hozam: 65%. 15. példa A c/sz-3-(2-amino-ciklohexil)-]-(hidroxi-propón)-! ,1-dilöszfonsavat, mely a 13. pél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
