195829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 195829 12 dában előállított vegyülettel azonos, szintén úgy kapjuk meg, hogy a cisz-3~(2-amino-ciklohexil)-propionsav hidrokloridját foszfor-triklorid/foszforossavval reagáltatjuk, mint az 1. példában, és a hidrolíziBterméket ioncserélő kromatográf iával tisztítjuk. Kitermelés: 10%, op: 204 “C-on zsugorodik, 208 ®C-tól felhabzik. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk meg: o-nitro-fahéjsavat ' hidrogénezünk a Bull. Soc. Chim. France 1964, 2617 idézet Bzerint éB a 93%-os hozammal képződött l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont, op: 150-155 °C, platinakatalizátorral sósavas oldatban dekahidro-kinolin-2-onná hidrogénezzük (hozam: 79%). A cisz-transz-elegyből (kb. 10% transz) vízből való kétszeres étkristályosítással kapjuk meg a tiszta cisz-vegyületet (hozam: 23%, op: 158-163 ®C). Sósavval főzve a laktémgyűrűt felnyitjuk (hozam: 59%, op: 161-163 ®C). 16. példa 3-(l -amino-ciklohexil)-1 - (hidroxi-propin)-l,l-difoszfonsav 19,1 g l-aza-8pirof4,51-dekán-2-ont (melyet a J.Org. Chem. 22, 832 idézet szerint állítottunk elő) 190 ml konc. sósavval főzünk 90 órán keresztül. Lehűlés után szűrjük, bepároljuk és a maradékot metanol/dietil-éter eleggyel ismét kicsapjuk. 17,5 g=68% 3—(1— -amino-ciklohexil)-propionsav hidrokloridot kapunk, op: 183 ®C-on zsugorodik, 188- -192 ®C-on bomlás közben megömled. Ebből 7 g-ot elkeverünk 5,5 g foszforossavval és 80 °C-on való ömlesztés után 5,9 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá cseppenként. 8 órán keresztül keverjük 80 “C-on, ezután 43 ml 6 n sósavat adunk hozzá, a hőmérsékletet 100 ®C-ra emeljük, és további 8 órán keresztül keverjük. A sárgás szuszpenziót ezután forrón szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot, egy színtelen olajat, 2 1 acetonban elkeverjük. A csapadékot leszívatjuk és acetonnal és éterrel mossuk. 4,6 g=43%-ot kapunk, melyet kevés vízben feloldunk. A tisztítás frakcionálással történik Amberlite IR-120 H* oszlopon. Az egyes frakciókat elektroforetikusan vizsgáljuk tisztaságra vonatkozóan. A tiszta frakciók egyesítése után a vizes oldatot ismét bepéroljuk és ismét kicsapjuk acetonnal. Hozam=2,9 g=27% fehér kristályok, op: 143 °C-on zsugorodnak, 155- -158 ®C-on felhabzanak, Mrei: 0,29. 17. példa Transz-3-(2-amino-cikIohexi])-l-(hidroxi-propán)-J,l-difo8zfonsBV Transz-3- (2-amino-eik]ohexil)~propionsav-hidroU loridot a C.A. 50, 9410 i szerint állítunk elő 62%-os hozammal. A foszforossav/foszfor-trikloriddal való reakció úgy történik, 'nini. azt az előző példában leírlak, valamint a feldolgozás és a tisztítás is. Hozam: 10%, op: 90 “C-on zsugorodik 170 “C-on felhabzik, 220 “C-on hoinlik, Miti! 0,27. 18. példa 3-(2-llirm:l.ií-amino-ciklohexill-l-(hídroxi-pn jpá n) -1,1 - difoszfon sa v 3-(2-Dimelil-amino-ciklohexil)-propionsavat - mint a 16. példában leírtuk - foszforossav/foszfor-triklorid eleggyel reagáltatunk, hidrolizálunk és tiszta termékké feldolgozunk. 40% dihidrdtot kapunk, mely 65 “C-tól bomlik, Mrei: 0,27. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3-(2-amino-fenil)-propionsavat - melyei o-nitro-fahéjsavas-nátriumból palló dium-szérinel történő hidrogénezéssel nyerünk - trietil-amin jelenlétében, formalinnal tovább hidrogénezünk. A keletkezett elegye! Kieselgél oszlopon elválasztjuk (eluálószer: metilén-klorid/metanol/ecetsav 9:1:0,2 arányú elegye). A kívánt, vegyületet, a 3-( 2-dimetil-amina-fenil)-propionsavat 30%-ban nyerjük ki olaj alakjában. A maghidrélást jégecet-sósavbao platinakatalizátorral végezzük és megkapjuk n kívánt kiindulási vegyületet 44%-os kitermeléssel, op: 118 “C-on zsugorodik, 128-138 ®C. 19. példa 3-(2-Amino-3-metil-cikloht:xil)~l-(hidroxi-p ropa íi}-1,1-difoszfoa sa v 3-Metil-2-ri'itro-benzaldehidet, melyet a B. 47, 406 idézet szerint állítottunk elő, malonsavval piridinben és piperidin hozzáadásával, 3-melil-2-nitro-fahéjsavvá alakítunk ét. Hozam: 64% meLariolból, op: 230-235 °C. Nétrium-hidroxidban, palládiumkalalizstorral való hidrogénezés után 2 mól ecetsavanhidridet adunk hozzá és a reakciólermékel Amberlite 1H 120 11* oszlopon tisztítjuk. így 75% 3-(2-acetil-amino)-3-(metil-fenil)-propionsavat kapunk, (op: 110 “C-on zsugorodik, 117-120 °C), melyet foszforossav/foszfor-trikloriddal reugáltalunk a 10. példának megfelelően. Az ott leírt feldolgozási módszer szerint 9% 3-(2-íimino-3-metil-fenil)-l-(hidroxi-propén)-l,l-difoszfonsavat kapunk, op: 208 °C-on zsugorodik, 215-218 °C-on bomlik. A maghidrélást vizes oldulban platina katalizátorral, végezzük és Amberlite J If— -120 H* oszlopon való tisztítás után 67% ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
