195829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195829 8 kezik 32%-os kitermeléssel, op.=235-238 °C (bomlik). Mr.t: 0,27. 4. példa transz-l-(4-Amino-metil-ciklohexil)-1- - (hi droxi -me tá n) - J, 1 - di/oszfonsa v-mon o-nátriumsó Transz-4-Amino-metil-ciklohexán-kar bonsavat (P.a. Aldrich), mint az 1. példában leírtuk, foszfor-triklorid/foszforossavval reagáltatunk, a 33%-os kitermeléssel kapott difoszfonsavat (op.=220-225 °C) vízben szuszpendáljuk, 1 n nátrium-hidroxiddal 5-ős pH-ra beállítjuk, acetonnal kicsapjuk éB metanollal kristályosítjuk (Op.=275-294 ®C). Hozam: 90% mono-nátriumsó, Mrei: 0,26. Ezen difoszfonsav telra-nétriumsóját vízben ecetsavanhidriddel Bzobahóméraék létén keverjük és ezt kővetően Amberlittel kezeljük, mint azt az 1. példában leírtuk, 44%-08 kitermeléssel megkapjuk az 1 - (4 -ace til-amino-metil-ciklohexil) -1 -h ídroxi-metán-l,l-difoszfonsavat (op.=164 °C-on zsugorodik, 190 °C-on bomlik, Mr«i: 0,59) félhidrát alakjában. 5. példa 2-(4-N,N-dimetil-amino-ciklohexil}-l-(hidroxi-etán)-l,l-difoBzfonsav-di-nátriumaó Az 1. példában leírt p-amino-ciklohexil-ecetsavat vizes oldatban formalin-oldattal elegyítjük és palládium-szénnel 4-N,N-dimetil-amino-ciklohexil-ecetsavvá hidrogénezzük (hozam: 24%, op.=163 °C-on zsugorodik, 179 °C-on megőmled). DifoszfonBawá az 1. példában leírt adatok szerint alakítjuk át (hozam: 83%, op.= =60-65 °C, bomlik). Számított mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal kapjuk a dínátríumsót monohidrát alakjában, hozam: 43% (op.: 350 °C-nál felpuffad, Mr«i=0,24). 6. példa 2-(4~Amino-metil-ciklohexil)-l~(hidroxi-etán)-l,l-difoszfonsav Az 1. példában leírt p-amino-fenil-ecetsavat a J.Chem. Soc. 1941, 745 idézet adatai szerint diazotálással átalakítjuk p-ciano fenil-ecetsavvá (kitermelés: 47%, op.: 138- -141 ®C) és platinakatalizátorral savas oldatban 4-amino-metil-ciklohexil-ecetsavvá hidrogénezzük (hozam: 63%, op.: 120-123 °C, bomlik). Ebből 35%-os hozammal kapjuk meg - analóg módon, mint az 1. példában van leírva - a difoszfonsavat félhidrát alakjában (op.: 208-214 "C, bomlik, Mr.i: 0,24). 7. példa 2- (3-Amino-ciklohexiI)-l-(tudroxi-títíin)-1,1-difoszfonsav 3- Ainino-ciklohexil-ecetsHvat analóg módon, mint azt az 1. példában leírtuk, difoezfonsav-dihidrál.lá alakítunk át (hozam: 11%, op.: 223-228 "C bomlik, Mr.i: 0,26). A kiindulási anyagként alkalmazott 3- -amino-ciklohexil-ecet6avat a következőképpen állítjuk elő: 3-nitro-benzaldehidet a JACS 71, 123 idézet adatai szerint nátrium-bór-hidriddel metanolban 3-nitro-benzil-alkohollá redukálunk, hozam: 97%, olajos kristályok. Ezt a JACS 52, 1643 idézel szerint tionil-kloriddal 3-nitro-benzil-kloriddá alakítjuk (hozam: 42%, op: 40-42 °C ligroinból). Káliuin-cianiddal reagéltatjuk a Chem.-et Ind. 1935, 105 idézet szerint és 58%-os hozammal 3-nitro-fenil-ecetsavat nyerünk, op.: 101-107 °C. Ebből platinakatalizátorral történő hidrogénezéssel kapjuk a kívánt 3-amino-ciklohexil-ecetsavat (hozam: 28%, op.: 188- -200 °C, bomlik). 8. példa 2- (3-A mi no-metil-c.ík lohexil )-l - (híd roxi-etán)-1,1 -(1 ifoszfonsav A 7. példában leírt 3-nitro-fenil-ecetsavat metanolban palládium-szénnel hidrogénezzük és 99%-os hozammal 3-amino-fenil-ecetsavat kapunk (op.: 116-121 °C). Analóg módon, mint a paravegyületre leírtuk (lásd a 6. példát), ebből diazotálással nyerjük a 3- -ciano-fenil-ecelsavat (hozam: 45%, op.: 93- -98 °C, bomlik), híg sósavban platinakatalizátorral hidrogénezve a 3-ainino-metil-ciklohexil-ecetsavat (hozam: 66%; op.: 127-130 °C). A difoszfonsavat foszfor-triklurid/faszforossav segítségével nyerjük az 1. példának megfelelően monohidrát alakjában (hozam: 28%, op.: 216-221 °C, bomlik, Mre): 0,27). 9. példa 3- (3-Aniino-c:ik]ohexi])-]-(hidroxi-propán)-/, l-difoszfonsav m-Faliéjsa val sósavas oldalban palládium-szénnel hidrogénezünk és a kapott 0-(3- -amíno-fenil)-piopionsavat tovább hidrogénezzük plalinakatalizá torral. Hozam: 56% ß-(3~amino-ciklohexil)-propionsav, op: 175-185 °C, bomlik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
