195829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
s 195829 6 képzők (mint az etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulájú polimerek (mint a folyékony polietién-oxid) viszkozitás szabályozás céljából. A folyékony hordozóanyagok az injekcióoldatok számára sterilek legyenek és előnyösen ampullákba vannak töltve. Szilárd hordozóanyagok pl. a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiBzperzitású kovaßavBk, nagymolekulájú zsírsavak (mint a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekuléjú polimerek (mint a polietilén-glikolok); oráliB felhasználásra alkalmas készítmények kívánság szerint ízesítő éB édesítő anyagokat tartalmazhat. Az adagolás különféle tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtától, kortól és/ /vagy az egyéni állapottól függhet. A napi adagolási dózis körülbelül 1-100Q mg/ember előnyösen 10-200 mg/ember, és egyszerre vagy több alkalomra elosztva vehető be. A találmány értelmében a példákban említett vegyületeken kívül is az összes, az igénypontokban megnevezett, kombinációval levezethető vegyületeken kívül előnyösek a következő difoszfonátok. 2- (2-amino-ciklohexil)-l-(hidroxi-etán)-l,l-difoszfonBav, 1- [ 3- (2-amino-etil) -ciklohexill -1 - (hid roxi-metá n) -1,1-difoszfonsav, 1- [2-(2-amino-etil)-ciklohexil]-l-(hidroxi-me-tán)-l,1-dif oszfonsav, 1 - [ 2- (amino-metil)-ciklohexil 1-1 - (hidr oxi- metán)-l,l-difo8zfonsav, 3- (l-amino-ciklopentil)-l-(hidroxi-propán)-1,1 - difoszf onsav, 3-amino-3- {2-amino-ciklohexil) -1- (hidroxi-propán) -1,1-dif oszfonsav, 2- amino-3- (2-amino-ciklohexil) -1- (hid roxi-propán)-l,l-difoszfonsav, 1 - hidroxi- 3-[ (2-metil-amino-ciklohexil)- pro- - pén]-l,l-difoszfonsav, 1- amino-3-[(2-amino-ciklohexil)-propán]-l,l-difoszfonsav, 2- [ (2-amino-ciklohexil)-etánl-l,l-difoszfonsav, 3- (2-amino-ciklohexil)-propán-l, 1-dif oszfonsav, 3-(l-N,N-dimetil-amino-ciklohexil)-l-(hidroxi-propán)-l,l-difo8zfonsav. A következő példák néhány eljárás változatot mutatnak, melyeket a találmány szerinti vegyülelek szintézisére alkalmazhatunk. Ezek azonban a találmány tárgyának semmiféle korlátozását nem jelentik. Ezen vegyületek szerkezetét H- és P-NMR-spektroszkopiával, bizonyítottuk, a tisztaságukat P-NMR-spektroszkópiával vékonyréteg elektroforézissel (cellulóz, 4,0 pH-értékü oxalát-puffer) és C, H, N, P, Na-analízissel határoztuk meg. Az egyes anyagok jellemzésére megadtuk az Mrei-értékeket (=relatív mobilitás) pirofoszfátra (Mrai=l,0) vonatkoztatva. 1. példa 2- (4-Andno-c,iklohexil)-l-(hidroxi-etári)-1,1-difoszfonsav ß-Nil i o-feni 1—ecetsavat elunolhiiii Raney— -nikkellei hidrogénezünk és 72%-os kiiermeléssel p-amino- r<;nil-ecetsavat kapunk, 0p.= = 185-189 °0. Ezt. sósavns oldatban platina katalizátorral p-amino-cik.lohexil-ecelsavva hidrogénezzük; hozam 23% hidroklorid, op.= =164-168 »0. 1,7 g p-amino-ciklohexil-ecetsav-hidrokloridot 10 ml klór-benzolban szuszpendálunk, 1 g foszforsavat adunk hozzá, 100 °C-ra melegítjük és keverés közben 2,3 ml foszfoj—trikloridot csepegtetünk hozzá. 12 órán keresztül keverjük 100 °C-on, utána lehűtjük, az oldószert dekanláljuk, a maradékhoz 15 ml 6 n sósavat adunk és 6 órán keresztül keverjük 100 °C-on. A szuszpenziót lehűtjük, acetont adunk hozzá, az oldatot besűrítjük és a maradékot metanollal kristályosítjuk. így 1,2 g 45% difoszfonsav félhidrátot nyerünk, op=223-228 °C (bomlik). (Mrd". 0,22). Ennek a difoszfonsavnak 1,57 g-jét feloldjuk 20,7 ml 1 n nátrium-hidroxidban, 1 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és szobahőmérsékletén 2 napon ót állni hagyjuk. Ezután a reakcióoldatot egy Amberlit-oszlopra (ÍR 120-H* forma) visszük és vízzel eluóljuk, amit bepórolunk. Az olajos maradékot metanollal kristályosítjuk, op.=208-213 °C (bomlik). így 0,6 g=33% 2-(4-ac.etil-amino-ciklohexil)-l-híd roxi-elán-1,1 -difoszf onsav-mono hidrától kapunk. (Mrei: 0,61). 2. példa 3- (‘l-A minn-cikíoh exil )-l-(hi droxi-pr op án)-l,l - difoszfonsav p-Amino-ciklohexil-propionsavat 4-nitro-fahéjsavból hidrogénezéssel nyerünk (26% hozam, op.= 195-201 °C) és mint az 1. példában leírtuk, foszfor-triklorid/foszforossavval reagáltáljuk. 45%-os kitermeléssel nyerjük a kívánt difoszfonsavat, op.=255-258 °C, mely 1,5 mól vízzel kristályosodik. Mrei: 0,22. 3. példa l-(4-Amino-cikloh exil )-l-( híd roxi-nwlánl-1,1-dit'uny.fonsiiv p-Aminó-benzoesavat piai inakatalizá torral hidrogénezünk. 67%-os kitermeléssel nyerünk 4-amino-c.iklohexil-karbonsavat, op.= =256-258 °C. Foszfor-triklorid/foszforossavval végzett reakció az 1. példában leírtak szerint megy végbe és a kívánt vegyidet kelet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
