195829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difoszfonsav származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195829 ■1 A találmány tárgya eljárás új difoszfonsavszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 18 13 659 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat difoBzfonsavszármazékokat ismertet, amelyek közül az 1- -(hidraxi-etan)-l,l-difoszfonsav a Paget-kór kezelésére alkalmas szerként jelentőségre tett szert. A 896 453-A Bzámú belga, valamint a 96 931-A számú európai szabadalmi leírás amino-alkán-l,l-difoszfonsavakat mint jó kalcium-komplexképzóket ír le, amelyek a megnövekedett csontreszorpció kezelésére is felhasználhatók. Azt találtuk, hogy az amino-cikloalkán-difoszfonsavak a kalcium-komplexképzőknek egy eddig nem ismert csoportját alkotják, amelyek szintén alkalmazhatók a megnövekedett csontreszorpció kezelésére, mégpedig mindenekelőtt igen jól ott, ahol a csont fel- és leépülés zavara lép fel, tehát alkalmasak a csontrendazer megbetegedéseinek, pl. a csontritkulásnak (oszteoporózisnak), a Paget-kórnak, a Bechterew-kórnak, stb. a kezelésére. Ezen tulajdonságaik alapján azonban szintén alkalmazást nyernek a csontmetastasisok, az urolithiasis (vesekóbetegség) kezelésében és a heterotop osszifikáció (rendellenes helyű cBontképződés) gátlásában is. Azáltal, hogy a kalcium-anyagcserét befolyásolják alapot képeznek továbbá a reumatoid arthritis, az osteoarthiritis és a degeneratív arthrosis kezelésére. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) általános képletű difoszfonátszármazékok és farmakológiailag közömbös sóik előállítására, ahol Ri, R2 jelentése egymástól függetlenül hídrogénatom, 2-5 szénatomos alkanoil-CBoport, vagy 1-4 szénatomos csoport, alkilr3 jelentése hidrogénatom vagy szénatomos alkilcsoport, 1-4 Rí, Rs jelentése hidrogénatom, X jelentése vegyértékvonal vagy szénatomos alkiléncsoport, 1-4 Y jelentése vegyértékvonal vagy szénatomos alkiléncsoport, 1-4 Z jelentése hidroxilcsoport és n értéke 1 vagy 2. Az Rí, Rt és R3 mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, X és Y mint alkiléncsoport, előnyösen metilén-, etilén- vagy propilidéncsoport. Az alkanoilcsoport egy (rövidszéniéncú alkil)-CO-csoportot, előnyösen acetilcsoportot jelent. n=l vagy 2, a ciklopentil- vagy a ciklohexil jelenti előnyösen a ciklohexilcsoporlol. A cikloalkánok sztereoizomer elegyekként vagy tiszta cisz-, illetve transz-izomerekként lehetnek jelen. Az X és y csoportban vagy a gyűrűkben előforduló aszimmetrikus szénatomok R-, S- vagy RS konfigurációjúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket, a következő, önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő: Az olyan (I) általános képletű vegyöletek előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, egy (II) általános képletű karbonsavat - a képletben Ri, R2, R», R», X és Y jelentése, valamint n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező -foszforossavból, illetve foszforsavból és foszfor-halogenidből átló keverékkel reagáltatunk, majd szabad difoszfonsavvá elszappanositunk és kívánt esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk, a szabad aminoc.soportot ac.ilezzük vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet farmakológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át. Az említett eljárásnál alkalmazott (II) általános képletű karbonsavakat 1-2, előnyösen 1,5 mól foszforossavval, illetve foszforsavval és 1-2, előnyösen 1,5 mól foszfor-trihalogeniddel 80-130 °C, előnyösen 100-110 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót hígítószerek, úgymint halogén-szénhidrogének, különösen klór-benzol, tetraklór-etén vagy úgyszintén dioxán jelenlétében is elvégezhetjük. A végső hidrolízist vízzel, célszerűen azonban félig koncentrált sósavval vagy hidrogén-bromiddal való forralással végezzük. Az elszappanosítási szabad difoszfonsavvá rendszerint sósavval vagy hidrogénbromiddal való főzéssel végezzük. Azonban trimetil-szilil-halogeriidde] íb, előnyösen bromiddal vagy jodiddal is végezhetünk hasítást. Az (1) általános képletű szabad difoszfonsavakat szabad savakként, vagy mono- vagy dialkálifémsók formájában izolálhatjuk. Az alkálisók rendszerint jól tisztíthatok víz/metanol vagy viz/aceton elegyekből való kicsapássai. Az (1) általános képletű vegyületeket adott esetben utólag ac.ilezhetjük. Farmukológiailag elviselhető sókként mindenekelőtt alkálifém- vagy ammóniumsókat alkalmazunk, melyeket szokásos módon állítunk elő, például úgy, hogy a vegyületeket semlegesítjük szervetlen vagy szerves bázisokkal, így pl. nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, nátronlúggal, kálilúggal, vizes ammóniákkal vagy aminokkal, mint pl. trimetil- vagy trietil-aminnal. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket és sóikat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenteréliaan alkalmazhatjuk. Itt minden használatos alkalmazási forma számításba jön, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, stb. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekcióoldatoknál szokásos adalékanyagokat, mint stubilizálószerl, olduünediótort és puffert tartalmaz, llyenfujta adalékanyagok pl. a tartarét- és citrát-fuffer, etanol, komplex0 10 15 20 25 30 35 40 40 50 55 60 65 3
