195824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tienamicin és egyéb karbapeném antibiotikum gyártásánál használt intermedierek előállítására
3 195824 4 A találmány tárgya eljárás a tienamicin és máB karbapenem antibiotikumok gyártásánál használt új kulcaintermedierek előállítására. A (VI) képletű tienamicin antibiotikumot eredetileg a Streptomyces cattleya fermentálásával állították elő, amint azt a 3 950 357 az. amerikai egyeBÜlt államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A tienamicin kivételesen hatékony, nagy hatásspeklrumú antibiotikum, amely igen aktív különféle Pseudomonas fajtákkal szemben. Ismeretes, hogy ezek az organizmusok rezisztensek a béta-laktám antibiotikumokkal szemben. Tekintettel a tienamicin kivételes biológiai aktivitáséra, nagy számú származékét is előállították. Jóllehet próbálkozások történtek olyan származékok szintézisére, amelyek különféle szubsztituenaeket tartalmaznak a karbapenem gyűrűrendszer 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidroxi-etil-CBoporton kívül is, az optimális aktivitás eléréséhez még mindig a hidroxi-etil-csoportol tekintik a legelőnyösebb 6-ob helyzetű szubsztituensnek. Egyéb származékokat is előállítottak, ahol a karbapenem gyűrűrendszer 1-es helyzetben mono- vagy diszubsztituált, előnyösen metilcsoporttal (lásd például az 54 917 ez. európai szabadalmi bejelentést). Mivel nem bizonyultak kielégítőeknek a fermentációs eljárások a tienamicin ób származékaik előállítására, a szakirodalomban több lotálBzintézist is leírtak (lásd például a 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 és 4 290 917 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a 7973 és 54 917 sz. európai szabadalmi bejelentéseket). A különféle eljárásoknál eltérő kiindulási anyagokat alkalmaznak ugyan, mindegyik eljárásnál képződik azonban közbenső termékként egy (I) általános képletű vegyülel, ahol Rs és R® jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénalom vagy metilcsoport, R1 jelentése egy szokásos, karboxilcsoportot védő csoport. Különösen előnyős karboxilcsoportot védő csoport az (I) általános képletű közbenső terméknél a p-nitro-benzil-csoport, amely a karbapenem végtermék képződése után könnyen eltávolítható katalitikus hidrogénezéBsel. Egy másik különösen előnyös védócsoport az allilcsoport, amely könnyen eltávolítható egy palládiumvegyületet és trifenil-fo8zfint tartalmazó katalizátorral aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietilólerben vagy diklórmetánban. Az utóbbi időben próbálkozások történtek az (l) általános képletű közbenső terméknek (majd azt kővetően tienamicinnek vagy máB karbapenem-származékának) a könnyen hozzáférhető 6-amino-penicillánBavból történő szintézisére. Karad y és munkatársai (J, Am. Chem. Soc., 103 (22), 6765-6767 (1981)) például egy olyan eljárást írnak le, amelynél a (VII) általános képletű diazovegyületet, ahol P jelentése tercier-butil-dimetil-szilil-csoport, egy (IIB) általános képletű azetidinon, ahol P jelentése a fenti, és a (vili) képletű 2-díazo-ecetsav-benzilészler-onol-szililészter reakciójával állítják elő. A Tetrahedron Lelt., 23 (22), 2293-2296 ("982) szakcikk a (VIIA) képletű diazovegyület előállítását ismerteti, ahol 4-acetoxi-3-(l-hidroxi-etil)-2-azelidinonl Lewis-sav katalizátor jelenlétében alkileznek a (VIII) képletű szilil-enoléterrel. YoBhida és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 29 (10), 2899-2909 (1981)] egy olyan eljárást ismertetnek, amelynél 6-amino-penicillónsavat a (IIc) képletű védett azetidinonná alakítanak. Ebből a vegyületból a fenti Tetrahedron Lett. szakcikk szerinti eljárással állíthatják elő az (I) általános képletű vegyületet. Tekintettel arra, hogy az (1) általános képletű közbenBÖ termékek előnyösek a karbapenem-származékok szintéziséhez, kívánatos, hogy rendelkezésre álljon egy olyan eljárás, amellyel átalakíthatjuk a könnyen hozzáférhető (II) általános képletű azetidinon vegyületeket, ahol L jelentése valamely szokásos kilépő csoport, például halogénatom VEígy acetoxicsoport, P jelentése egy szokásos, hidroxilcsoportot védő csoport, például triorgano-szilil-csoport, a megfelelő (I) áltálé -íos képletű közbenső termékekké. Mivel a szilil-enoléterek alakjában jelenlevő ketonok Lewis-savval katalizált alkilezését a szakirodalomban leírták [lásd például Tetrahedron Lett., 23 (22), 2293-2296 (1982) és Tetrahedron Lett., 23 (4), 379-382 (1982)], várható volt, hogy a kívánt (I) általános képletű észter vagy annak a hidroxilcsopcrton védett származéka előállítható a megfejelő (II) általános képletű azetidinon vegyületböl LewisBawal katalizált alkilezésBel egy (1IIA) általános képletű diazo-aceto-ecetsav-észter-enol-szililéter segítségével, ahol Rí jelentése karboxilcsoportot védő csoport, Rl, Rl és R3 jelentése, egymástól függetlenül, 1-4 BzénatomoB alkilcsoport. Vizsgálataink sorén azonban azt tapasztaltuk, hogy a (IIIA) általános képletű vegyöletek előállítására szolgáló ismert eljárás nem vitelezhetö ki abban az esetben, ha a p-nitro-benzil-csoportot kívánjuk védőcsoportként, vagy ha a tereiéi—bulil-dimetil-szilil- csoportot alkalmazzuk a hidroxilcsoport védelmére. Amikor tehát az ismert eljárás szerint diazo-aceto-ecelBav-észter-enol-szilil-é'.ereket állítunk elő egy (IX) általános képletű diazo-aceto-ecetBov-észter, ahol Rí jelei lése karboxilcsoportot védő csoport, színlelésével, Bzililezheló szerként trimetil-szilil-halogenidel használva egy erős bázis jelenlétében, például trimetil-kJór-szilánl líliuin-hoxametil-diszilazid jelenlétében, a (X) éltaláros képletű vegyületet kapjuk, ahol Rí jeler tése a fenti. Ha viszont ezt az ismert el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
