195824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tienamicin és egyéb karbapeném antibiotikum gyártásánál használt intermedierek előállítására
5 195824 6 járást a (XI) képletű p-nitro-benzil-észter felhasználásával próbáljuk meg kivitelezni, az enolátképzáshez szükséges erős báziB összeférhetetlen a p-nitro-benzil-ószterrel a rendkívül reakcióképes metiléncsoport miatt. Gyengébb Bzerves bázisokat, például trialkil-aminok alkalmazása esetén a triorgano-szilil-halogenid BzililezŐBzer nem szolgáltatja a kívánt enol-szilil-étert. Továbbá, az ismert eljárás, amely általában lehetővé teszi a (VIIIA) általános képletű trimetil-szilil-enol-éterek előállítását, ahol Rj jelentése egy szokásos észtervédőcsoport, kivéve az erősen reakcióképes észtereket, mint amilyen a p-nilro-benzil-észter, sikertelennek bizonyult a megfelelő tercier-butil-dimetil-szilil-enol-élerek előállítására íb, amelyek - amint arra az alábbiakban kitérünk - különösen előnyÖB közbenső termékek a karbapenem-származékok szintézisénél. Az 1983. márciuB 7-én benyújtott 472 443 bz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben - amelynek szövege egyezik a DE-OS 3 408 196 sz. német szövetségi köztársasági közrebocsátási iratéval - ismertettük azt az új felismerésünket, hogy az R7 helyén p-nitro-benzil védőcsoportot tartalmazó (III’) általános képletű, Rí, R2 és R3 helyén 1-4 szénalomoB alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előnyösen állíthatók elő a p-nilro-benzil-védőcBoportot tartalmazó (IV1) képletű oxo-vegyületből az (V) általános képletű trifluor-meténszulfonsav-szilil-észterekkel (szilil-trif Iá tokkal), közömbös szerves oldószerben, Bzerves bázis jelenlétében történő szililezés útján. Azáltal, hogy az addig ismert eljárásoknál használt szilil-klorid helyett az (V) általános képletű szilil-triflátokat alkalmaztuk szililezőszerként, lehetővé tettük szerves bázis, például trialkil-amin, mint tri-(l,4 szénatomos alkil)-amin használatát az ismert eljárásnál szükséges erős szervetlen bázisok helyett. Ily módon eredményesen, kedvező termeléssel alakíthattuk ki a kívánt (III’) általános képletű szilil-enolétert. E találmányunk továbbfejlesztése Borán azonban felismertük, hogy ez az eljárás nemcsak a már ismert 2-diazo-3-(trialkil-szililoxi)-3-buténsav-észterek előállítására alkalmas, hanem előnyösen alkalmazható a hoszszabb szénláncú 2-diazo-3-alkénsav-észterek trialkil-Bzililoxi-származókainak, így az új 2- -diazo-3-(trialkil-8zililoxi)-3-penténsav-éBztereknek, különösen a p-nitrobenzilészternek az előállítására is. Így további új, a karbapenem-származékok szintézisében igen előnyösen felhasználható (III) általános képletű intermediereket állíthatunk elő. A találmány értelmében tehát az új (III) általános képletű szilil-enolétereket - ebben a képletben R1, R2 és R3 egymástól függetlenül 1-4 8zénatomos alkilcsoportokat képviselnek - oly módon állítjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-diazo-3-oxo-n-valeriánsav-(p-nitro-benzil)-észtert a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, szerves bázis jelenlétében valamely (V) általános képletű tri-(l-4 szénatomos alkil)-szi]il-(trifluor-metil)-szulfonáttal - a képletben R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal) reagáltaljuk. A (III) általános képletű közbenső termékek ily módon történő sikeres előállítása nagymértékbené megkönnyíti a karbapenem-származékok szintézise kulcsvegyületének, az (I) általános képletű közbenső termékeknek vagy védett hidroxilcsoportot tartalmazó származékaiknak a (III) általános képletű vegyüld és egy alkalmas (II) általános képletű azetidinon - ahol P és L a fent megadott jelentésűek - reakciójával, majd kívánt esetben a hidroxilcsoportot védő csoport eltávolításával történő előállítását. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezése során a (IV) képletű közbenső termék és a trialkil-szilil-(trifluor-metán-szulfonsav) szililező szer reakcióját közömbös szerves oldószerben, például diklórmetánban, tetrahidrofuránban, széntetrakloridban, dioxánban, dimetoxi-etánban, dietiléterben vagy kloroformban vitelezzük ki, -40 és +30 °C közötti hőmérsékleten különösen előnyösen a reakciót 0-5 °C-on folytatjuk le. Az (V) általános képletű vegyület bármilyen tri(l-4 Bzénatomos alkil)-szilil-(trifluoi— -metil-szulfonát) lehet, például trimelil-Bzilil-(trifluor-metilszulfonát), triizopropil-szilil-(trifluor-metilszulfonét), trietil-szilil-(trifluor-metil-szulfonét) vagy tercier-butil-dimetil-szilil-(trifluor-metil-szulfonát). Különösen előnyÖB (V) általános képletű szililező szer a tercier-butil-dimetil-szilil- (trifluor-metil-szulfonát). Az (V) általános képletű szililező szerrel együtt Bzerves bázisként szerves aminokat, például diizopropil-etil-amint, 1,8-diazabiciklol5.4.0]undec-7-én-t (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én-t (DBN) vagy különösen tri(1-4 szénatomos alkilj-aminokat, mint trimetilamint, trietilamint, tripropilamint vagy tributilamint használhatunk. Általában közelítőleg ekvimoláris inenynyiségben vesszük a szerves bázist, az (V) általános képletű szililező szert és a (IV) képletű közbenső terméket, legfeljebb a bázist kis feleslegben használjuk. Különösen előnyös mólarány a (IV) képletű közbenső termék, az (V) általános képletű szililező szer éB a bázis között 1:1,2:1,4 körül van. Az először előállított (111) általános képletű vegyületek trimelil-szilil-enol-éterek voltak. Habár jó termeléssel képződtek a találmány szerinti eljárással, ezek a közbenső termékek kissé labilÍ6ek voltak, és vízzel érintkezve vagy egyszerűen légköri nyomáson alfa-diazo-aceto-ecetBav-(p-nilro-benzil)-éBzterekké hidrolizéltak. Ez nehézséget okozott e vegyületek kezelésénél. E probléma leküzdésére a megfelelő tercier-butil-dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 •1
