195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
18 195823 19 adalék jelenlétében, amely a gyors átalakulást viszonylag alacsony hőmérsékleten elősegíti. Amint említettük, a gyors átalakulást elősegítő anyagok mér akkor jelen lehelnek, amikor az Rí észterező védőcsoporlot bevezetjük, előnyösen in situ, a kiindulási cefnlo- BporénBav-l-oxidot például egy halogéntartalmú szerrel, így trimetil-klór-szilénnal egy megfelelő tercier amin jelenlétében reagéltat-VB. Általában, de főképpen akkor, ha előzetesen előállított, tőbbé-kevésbé tiszta „szén”-észterekból vagy más lipuBÚ észterekből vagy anhidridekból indulunk ki, ezeket előnyösen in situ készítve olyan vegyszerek segítségével, amelyek az elkövetkező dezoxidálásban nem hatnak katalitikusán önmagukban vagy az észterezósi vagy anhidridképző eljárásokban képződő átalakulási termékeikkel, amilyen például egy tercier amin sósavas Bója, katalizátort vagy az átalakulást elősegítő szert szándékosan viszünk be. Egy ilyen szándékosan bevitt katalizátort vagy átalakulást elősegítő anyagot gazdaságosan használunk az alkalmazott cefalosporin-l-oxid mennyiségére számítva legfeljebb 30 mól% mennyiségben. Ebből a szempontból előnyős vegyülelek az N,N-di(rővidszénláncú)alkil-formainidok, így az N,N-dimelil-formamid és/vagy általában azok a tercier aminok, amelyek a foszfor-pentakloriddal észrevehetően nem képeznek viszonylag erÖB komplexeket és amelyek a dezoxidálási reakcióból eltávolítható klór egy részét adott esetben szubsztitúcióval felvehetik. Ebből a szempontból előnyös tercier aminok az N,N-di(rövidszénláncú)alkil-anilinok, így az N,N-dimetil-anilin. Az előbbiekben tárgyalt szempontot tekintve - hogy egy tetszőleges olefines vegyüld, amit változó viszonylagos mértékben használunk mint másodlagos vegyszert a találmány Bzerinti dezoxidálási eljárásban, a klórt nem csupán egy szén-szén kettős kötéshez addicionálva veheti fel - a dezoxidálási körülményeket kiegészíthetjük egy viszonylag erősen bázisos tercier alifás amin, így trietil-amin vagy N-metil-morfolin vagy hasonlók legfeljebb 50 mólBzázalékénak egyidejű vagy fokozatos bevezetésével, a képződött BÓsav seinlegesitéBe céljából. Ha a bázissal és/vngy sósavas sójával létesített katalízis mértéke nem elegendő a gyors átalakuláshoz alacsony hőmérsékleten, akkor inog néhány mól% N,N-di(rövidszénláncú)alkil-formamidot viszünk be. A találmány tárgyát képező első eljárás (I) általános képletű kiindulási vegyületei tartalmaznak egy Rí’ védöcsoportot, ami ezeknek a vegyületeknek egy vegyes anhidrid vagy észter jelleget ad. Az (I) általános képletű vegyes atihidrideket általában in situ állítjuk elő. A védőcsoportot a dezoxidálás után előnyösen in situ végzett enyhe hidrolízissel eltávolítjuk, így a (II) általános képletű vegyüleleket kapjuk, amelyek képletében Rí hidrogénatom vagy BÓképzó kation. Az (I) általános képletű, vegyes anhidrid típusú vegyülelek előállításához alkalmas vegyszerek lehetnek karbonsav-halogenidek, így acolil-klorid, klóracelil-klorid, benzoil-klorid vagy klór-formiálok, így metil- vagy etil-klórformiát, egy vagy több foszfor-halogén kötést tartalmazó vegyületek, így a foszfor-pentaklorid, foszfor-oxi-triklorid, foszfor-trikolid, metoxi-diklór-foszfin, 2-klór-l,3,2-dioxafoszfolán, 5- -metil-2-klór-l,3,2-dioxafoszfolén, etoxi-diklór-foszfát, metoxi-dibróm-foszfát vagy előnyösen egy vagy több szilícium-halogén kötést tartalmazó vegyületek, így metoxi-triklór-szilan, metil-dimetoxi-klór-szilán, metil-metoxi-diklór-szilán, difenil-diklór-szilán, d íme til-tere-butil-klór-Bzilán, trietil-klór-szilán, dimetil-metoxi-klór-szilán, dimetil-diklór-szilán és elsősorban előnyösen trímetil-klór-Bzilán. Ha a vegyszer két vagy több reaktív halogénatomol tartalmaz, akkor az előállított (I) általános képletű vegyület még tartalmazhat egy centrális atomhoz, például a szilíciumhoz vagy a foszforhoz kapcsolódó egy vagy több halogénatomot és/vagy tartalmazhat a centrális atomhoz, például a szilíciumhoz vagy a foszforhoz a karboxilát oxigénatomján keresztül kapcsolódó két vagy több cefalosporanil-csoportot. Rövidszénláncú alkil—, így metil- és etilcsoportokkal és/vagy rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- ób eloxicsoportokkal szubsztituált szililcsoportok megfelelően szubsztituált diszilil-aminok (di— szilazánok) segítségével szintén bevezethetők. Az (I) általános képletű „szón”-éBzlerekel rendszerint egy külön, előző műveletben állítjuk elő, más és más úton, különböző hidroxi-szénvegyületeket alkalmazva. A dezoxidálás után a (II) általános képletű vegyületeket - amelyek az Rí’ védócsoporlokat még tartalmazzák - mint ilyeneket izoláljuk vagy önmagukban ismert hidrolitikus vagy reduktív eljárásoknak alávetjük, s így olyan (II) általános képletű vegyüleleket kapunk, amelyek képletében Rí hidrogénatom vagy sóképző kation. A hidroxi-szénvegyületek, amelyekből az (I) általános képletű észterek származnak a penlaklór-fenol, 2-klór- és 2- -bróm-elanol, 2-metil- és 2-elil-szulfonil-metanol, trifenil-metanol, benzoil-metanol, 4- -bróm-benzoil-metanol, trimetil-sceUloxi-molanol, acetiloxi-metanol, 5-hidroxi-5-metil-tetrahidrofurán-l-on, 3-hidroxi-3-metil- 1,3-dihidroizobenzofurán-l-on és a cefalosporin-kémiában használatos más hasonló vegyületek. A hidroxi-szénvegyületek leginkább penlaklór-fenol, 2,2,2-triklór-etnnol, difenil-mela-I 1 r, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
