195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
20 195823 21 nol, benzilalkohol, 4-nitro- és 4-metoxi-berizilulkohol és terc-bulanol. Ha a dezoxidálósban alkalmazásra kerülő (I) általános képletű szénéBzlerek az Ra Rzubsztiluenshez kapcsolódva eBellcg védelemre szoruló másodlagos szubBztituensekel, igy hidroxi-, karboxi- és szulfocsoportokat tartalmaznak, akkor a csoportok megvédését célszerűen a dezoxidálás előtt in BÍtu végezzük el, előnyösen szililezéssel, például trimetil-klór-szilánt és egy megfelelő tercier amint, igy trietil-amint, N,N-dimelil-anilint vagy például hexametil-diszilazánt és egy katalizátort, így szacharint használva. A szekunder telítetlen heterociklusos amincsoportok - amilyenek például az iraidazolban és az l,2,3-(lH)-triazolban vannak jelen - hasonlóképpen megvédhetek szililezéBBel vagy acilezéssel, egy egyszerű savklorid, így acetil-klorid vagy benzoil-klorid vagy egy rövidszénláncú alkil-klórformiát segítségével, tekintve, hogy az ilyen acilcsoportok azután enyhe hidrolízissel könnyen eltévolíthatók. Ha a kiindulási anyagokként az (I) általános képletű karbonsavakat vagy karbonBav-sókat kell alkalmazni, akkor a cefalosporin-4-karbonsavcsoportot előnyösen in situ, vegyes anhidrid képzésével védjük meg. Ha az ilyen cefalosporén8av-l-oxid kiindulási vegyületek még egy vagy több fent említett reaktív másodlagos szubsztituenBt is tartalmaznak, akkor valamennyi védelemre szoruló Bzubsztituenst előnyösen szililezéssel védjük meg, adott esetben kombinálva olyan típusú acilezéssel, amit a szekunder heterociklusos amincsoportokra a fentiekben említettünk. A gyakorlatban azonban az Rí csoportban jelenlévő reaktív szubsztituenBek megvédése gyakran nem szükséges. A találmány tárgyát képező első eljárás gyakorlati kivitelezése egyszerű. Egy (I) általános képletű észtert vagy vegyes anhidridet megfelelő oldószerrendszerben feloldunk, adott esetben a vegyes anhidrid előzetes in situ előállítása és a reaktív másodlagos szubsztituensek például szililezéssel végzett megvédése után. Az oldatot a választolt reakcióhómérsékletre vagy egy kezdeti, kissé alucHonyabb hőmérsékletre beállítjuk. Adott esetben a hűtés alatt vagy a választott alacsony hőmérséklet elérése utón az oldathoz adjuk az olefines vegyületet előnyösen 0-30% moláris feleslegben, ha ez a vegyület monoolefin. Ha az olefines vegyület egynél több szén-Bzén kettős kötést tartalmaz, akkor az olefines vegyület relatív moláris mennyisége adott esetben csökkenthető, lényegileg a kettős kötések számához viszonyítva, emellett 0-30% felesleget tartva. Néhány lehetséges kivételes esettől eltekintve a katalizátorok vagy a gyors átalakulást elősegítő szerek használatának vagy nem szükségszerű használatának általános feltételei a következők: amint azt a fentiekben már említettük, előnyösen 0-30 mól% megfelelő katalizátort vezetünk be adott esetben, ha az (I) általános képletű kiindulási vegyület észter vagy egy cefalo8poránBav-l-oxidból és például egy karbonsavból származó vegyes anhidrid. Némileg ugyan az olefines vegyület jellegétől függően, de általában szükséges katalizátort alkalmazni, ha kiindulási anyagokként más típusú vegyes anhidridekel használunk, utalva itt elsősorban a „szilícium"-észterekre, ha az ilyen vegyes anhidridekel nem in situ állítottuk elő egy kombinált vegyszerrel, mely utóbbiból felhasználatlan mennyiségek maradnak vissza és/vagy a megfelelő tercier aminok reakciótermékei, például sósavas sói vannak jelen. Ha a választott olefines vegyület reagál a klórtartalmú szerekkel lényegileg nem csak a klór addíciója útján, akkor körülbelül 50 mól% vagy ennél kevesebb megfelelő tercier amint, így trietil-amint vezetünk be egyszerre vagy fokozatosan, szükség esetén néhány mól% N,N-di(rövidszénláncú)alkil-formamiddal együtt. Némely esetben, amikor az Rí szubsztiluen8 jellege a gyakorlatban viszonylag nagy negatív hatást gyakorol a szulfoxicsoporl reaktivitására, például ha R2 1-piridinium-metilcsoport, akkor előnyős lehet például katalitikus mennyiségű N,N-dimelil-formamid alkalmazása a találmány Bzerinti dezoxidálási eljárás minden műveleténél. Körülbelül 5-30% moláris feleslegé íobzfor-pentakloridol viszünk be, majd a reakcióelegyet a választott alacsony hőmérsékleten egy ideig keverjük, a keverés időtartama főleg a választott reakcióhőmérséklettól függ. Utalunk arra, hogy ha megfelelően elkészített „szilícium”-észterekel használunk is, 15 perc további keverés -45 ®-on általában elegendő. A kapott reakciókeverókeket a szokásos módon gondosan hidrolizáljuk. Tekintettel azokra a nehézségekre, amelyeket tapasztaltak, ha egyreaktoros eljárásban kombinálták még a legjobb és legmegfelelőbb ismert cefalosporin-l-oxid dezoxidálási eljárásokat is a tervezett többi művelettel, a szakember számára bizonyosan nem volt várható, hogy a találmány szerinti dezoxidálási eljárás annak ellenére, hogy jónak, sót igen kiválónak mutatkozik egyműveleles eljárásban, valóban nehézség nélkül kielégítően beépíthető két és több műveletes egyreaktoros eljárásokba. Ezért először a látszólag legkönnyebb kombinációt próbáltuk ki, vagyis egy kélmüvelele8 egyreaktoroB eljárást, amely magába foglalja a találmány szerinti új dezoxidálási eljárást és a 7ß-acil-amino-szubszlituens hasítását, vegyszerként előnyösen foszfor-pentakloridot alkalmazva, az irodalomból önmagukban lényegében ismert eljárások szerint. Meglepő módon a gyakorlatban szerencsére alig kellett összehangolni az eljárásokat, úgy, hogy az új dezoxidálási eljárás alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 12
