195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
40 195823 41 és vákuumban szárítjuk. 55,5 g termékei kapunk. A nagynyomású folyadók-kromatográfia szerint az izolált termék 85,5 súly% 7ß-amino-3-(5-metil-l,2,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3- -cefém-4-karbonsavat tartalmaz. A szennyezések között van 0,5 súlyX 7ß-amino-3-melil-3-ceféin-4-karbonsav. A tartalmat tekintetbe véve, a teljeB kitermelés körülbelül 48%. 16, példa 7fl-Amino-3-[ l-melil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometill-3-cefém-4-karbonsav egyreaktoros szintézise, 7ß-fenil-acetamido-3- -metil-3-ceíém-4-karbonsav-lß-oxidból kiindulva 3,078 kg (97,5 súlyX tisztaságú) szulfoxidot, 0,3 kg 8zukcinimidet, 2,3 g szacharint és 612 liter diklór-metánt tartalmazó keverékből száraz atmoszférában kiforralunk 5 liter diklór-metánt. A keverékhez 1065 ml hexametil-diszilazánt adunk és visBzafolyatéssal forraljuk, amig tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz 80 g Bzulfaminsavat és 2,225 kg N-bróm-BZukcinimidet adunk, és a reakciókeveréket a 0 034 394 számú európai szabadalmi leirés eljérésa szerint 0 °C és -5 °C között 2 őrén ét besugározzuk. A keverést visszacirkuláltatéssal biztosítjuk. Ezután 0,6 liter tributil-foszfitet adunk -10 °C-on a reakciókeverékhez és -5 °C-on 15 percig keverjük. A keverékhez ezután 1,29 kg vízmentes nátrium- 1-metil- (5H )-tetrazol-5-il-tiolátot adunk, és 1 órán ét 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket -53 #C-ra lehűtjük, 180 ml N,N-dimetil-formamidot és 1,26 liter cisz-ciklooktént adunk hozzá, majd körülbelül 15 perc alatt, keverés közben fokozatosan 1,8 kg foszfor-pentakloridot beadagolunk, miközben a belső hőmérsékletet közel -53 °C-on tartjuk. Az Így kapott keveréket 30 percig -(48-52) °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,92 liter N,N-dimetil-anilint és 1,8 kg foszfor-pentakloridot adunk az elegyhez körülbelül 15 perc alatt, és 2 órán ét -47 °C és -45 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióhőmérsékletet -42 “C ób -40 ®C között tartva, körülbelül 10 perc alatt 6 liter előre lehűtött izobutanolt adunk a reakcióelegyhez ób 1 órán ót keverjük. A reakciókeveréket ezután ótvisazük egy mÓBik edénybe éB ebben 10 perc alatt, -5 8C végső hőmérsékleten összesen 12 liter vízzel kezeljük. A vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk és az utóbbit összesen körülbelül 3 liter hideg vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 6 liter acetonnal hígítjuk. Az így kapott oldatot körülbelül 25 °C-on keverés közben fokozatosan 6 liter víz és 6 liter acélon keverékébe öntjük, miközben az elegyhez folyamatosan 25%-os vizes nálrium-hidroxidot adagolva 3 pH-értéket tartunk. A reakcióelegyel 10 °C-on még 1 órán ót keverjük, majd körülbelül 10 #C-on 1,5 órán ót állni hagyjuk. A kristályos terméket kiszűrjük, egymás után 6 liter jeges vízzel, 3 liter acelon-víz (1:1) keverékével ób 6 liter Bretonnal mossuk. A terméket szellőztetett szárítószekrényben szárítva 1,704 kg anyagot kapunk. A nagynyomású folyadék-kromalogrófia szerint az izolált termék 89,2 BÚlyX 7ß-amino-3-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat tartalmaz. A kiindulási szulfoxid ób a végtermék tényleges tartalmait tekintetbe véve, a teljes kitermelés 53,7%. A szennyezések között van körülbelül 1,5 súlyX 7/>-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav és ugyanennyi 7ß-amino-3-( l-metil-(lH)-letrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-lß-oxid. 17. példa 7ß-Amino-3-(piridinium-l-il-metil)-3-cefém-4-karboxilét-dihidroklorid előállítása 7 ß -fenil-acetamido-3- (piridinium- 1-il-metil) - 3-ceí ém-4 - karboxilót- lß-oxid ból A nyers kiindulási anyagot úgy kaptuk, hogy megszakítottunk egy, a 15. példában leírthoz hasonló eljárást, az ott alkalmazott szililezett tiol helyett megfelelő feleslegben piridint használva. Ennek a kiindulási anyagnak 17,0 g mennyiségét (33 mmól a 62,5%-os tisztaságot tekintve) 200 ml diklór-metánban Bzuszpendáljuk. A jelentős mennyiségű víz ób más hidroxivegyület szennyezések jelenlétére való tekintettel 16,9 ml (132 mmól) N,N-dimetil-anilint és 17,0 ml (133 mmól) trimetil-klór-szilánt kell bevezetni, hogy a vegyületet 90 perc alatt feloldjuk, miközben az elegyel 30-32 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük. Az így kapott oldatot -40 ®C-ra lehűtjük és egymás után hozzáadunk 4,7 ml (36,3 mmól) cisz-ciklooktént, 0,6 ml N,N-dimetil-formamidot és 8,61 g (41,3 mmól) foszfor-pentakloridot. A reakcióelegyel 20 percig keverjük, majd 4 ml (31,5 mmól) N,N-dimetil-anilint és 12,9 g (62 mmól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá és 70 percig -35 °C-on keverjük. Ezután a keverék hőmérsékletét -55 °C-ra csökkentjük, majd 50 ml 1,3-dihidroxi-propánt adunk hozzá és még 60 percig keverjük -10 °C-on. Az így kapott reakciókeveréket 50 ml toluollal hígítjuk és vákuumban - a végén 1 mmHg nyomáson - bepároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk és az oldathoz fokozatosan 500 ml etil-acelátot adunk, miközben erélyesen keverjük. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, 1 óra múlva csapadék válik ki, amit kiszűrünk ób 100 ml elil-acetátban kezelünk. A terméket kiszűrjük és metanolban feloldjuk. Az oldathoz 200 ml izopropanolt adunk, majd vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk. Az így kapott szuszpenziót kicentrifugáljuk. A maradék szilárd anyagot 2x50 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
