195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
42 195823 43 izopropanollal centrifugálva mossuk. A végterméket vákuumban szárítjuk. így 12,5 g 70-amino-3-(piridinium-l-il-metil)-3-cefém-4- -karboxilót-dihidrokloridot kapunk, ami a nagynyomású folyadék-kroraatográfia szerinti 78 súly%-os tisztaságot tekintve 81% kitermelésnek felel meg. A végtermék szennyezését jelentős mértékben az izopropanol és az 1,3- -dihidro-propán jelenléte okozza, amint az a PMR spektrumból kitűnik. PMR spektrum (DjO, 5-értékek ppm-ben, 60 Mc, 2,2-dimetil-BZÍlapentón-5-8zulfonát): 3,21, 3,52, 3,66 és 3,96 (AB-q, J=18,5 Hz, 2H), 5,20 és 5,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,34 és 5,42 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,29, 5,54, 5,75 és 5,99 (AB-q, J=14,7 Hz, 2H), 7,97-9,14 (m, 5H). IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-‘-ben): 3400, 1785, 1715, 1630, 1485, 1400, 1210. 18. példa 7 0-Amino-3- (1 - [ 2- d imetil-ami no]-e til- {1H )-te lrazol-5-il-tiome til) -3-cef ém-4- -karbonsav-hidroklorid előállítása • nyers-trimetil-szilil-70-fenil-acetamido-3-bróm-metü-3-cefém-4-karboxilát-l/>-oxid oldatából A 15. példában leirt eljárást végezzük, az oldat a brómmentesitési reakció után 5,59 mmól trimetil-szilil-fenil-acetamido-3- -bróm-metil-3-cefém-70-4-karboxilát-l0-oxidot tartalmaz 65 ml diklór-metánban. Az oldathoz -10 *C-on nitrogénatmoszférában 0,12 ml N,N-dimetil-formamidot és 1,88 g <9,9 mmól) ammónium-l-(2-dimetil-amino)-etil-(lH)-tetrazol-5-il-tiolétot adunk és 45 percig keverjük, miközben az elegy hőmérsékletét körülbelül 10 °C-ra hagyjuk emelkedni. Az Így kapott reakciókeveréket -55 °C-ra lehűtjük, majd sorjában hozzáadunk 0,94 ml (7,26 mmól) cisz-ciklooktént, 0,14 ml (1,1 mmól) N,N-diraelil-anilint és 2,0 g (9,5 mmól) foszfor-pentakloridot. A reakcióelegyet -48 °C-on 30 percig keverjük, majd még hozzáadunk 2,0 ml (15,8 mmól) N,N-dimetil-anilint és 2,0 g (9,5 mmól) foszfor-pentakloridot. A reakcióelegyet -45 °C-on 135 percig keverjük, hozzácsepegtetünk 6,7 ml izobutanolt és 90 percig -40 °C-on keverjük, ezután hozzáadunk 25 ml vizet, 10 percig -5 °C-on keverjük, a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 15 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 15 ml diklór-metánnal mossuk, a szerves fázisokat eldobjuk és a vizes oldatot 25 ml-es etil-acetát réteg alatt trielil-aminnal kezeljük, amíg a pH-érték 6,0 lesz. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget eldobjuk, a vizes rétegei 3,2 pH-érlék eléréséig 6 n sósavval kezeljük, aktivszenet adunk hozzá, 0-5 °C-on keverjük és szűrjük. A szűrletet csapadék megjelenéséig vákuumban koncentráljuk, ekkor 100 ml etanolt adunk fokozatosan hozzá, így lényegileg tökéletes kicsapódást érünk el, majd az elegyet 30 percig 3 »C-on keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal, illetve acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,70 g 7j}-araino-3-ri-(2-dimetil-amino)-etil-(lH)-tetrazol-5-il-tioraetil-3-cefém-4-karbonsav-hidrokloridot izolálunk, ami a nagynyomású folyadók-kromatográfia szerint 87,3 súly% tisztaságú. A teljes kitermelés tehát három műveleten keresztül körülbelül 63%, míg a 7^-fenil-acetamido-3-metil-3-cefóm-4-karbonsav-l0-oxidból kiinduló teljes eljárÓB kitermelése közel 40%. PMR spektrum (DiO, á-értékek ppm-ben, 60 Mc, 2,2-dimetil-szilapentón-5-8zulfonál): 3,07 (s, 6H), 3,86 (t, J=6 Hz 2H), 3,83 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,02 (t, J=6 Hz, 2H), 5,17 (d, J= =5,2 Hz), 5,31 (d, J=5,2 Hz, 1H). ÍR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-‘-ben): 3360, 1802, 1618, 1530, 1410, 1345, 1285. 19. példa 7 6 ~Amino-3-[ l-szulfometil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-mononátriumsó előállítása nyers-trimelil-szilil-70-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3- -cefém-4-karboxilál-l/>-oxid oldatából A 15. példában leírt eljárást végezzük. A szililezés, brómozás és brómmentesítés után 323 g keveréket kapunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 20,24 mmól trimetil-szilil-70-fenil-acetamido-3-bróm-etil-3-cefém-4-karboxilát-Ifl-oxidot tartalmaz. A keverékhez -5 °C-on nitrogénalmoszférában keverés közben 2 perc alatt 7,8 g (31,85 mmól) száraz l-szulfometil-(lH)-telrazol-5-il-tiol-dinátriumsót adunk, majd 10- -0 ®C-on még 60 percig keverjük. Az így kapott keveréket -60 °C-ra lehűtjük és közben 0,3 ml (2,3 mmól) N,N-dimetil-anilint, 0,3 ml N,N-dimetil-formamidot és 3,4 ml (26,1 mmól) cisz-ciklooktént adunk hozzá. Ezután 7,2 g (34,6 mmól) foszfor-pentakloridot adunk a reakcióelegyhez, 40 percig -60 °C-on keverjük, majd egymás után 7,2 ml (56,8 mmól) N,N-dimetil-anilint és 7,2 g (34,6 mmól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán ét -(40-50) °C-on keverjük, majd fokozatosan hozzáadunk 24 ml izobutanolt és 1 órán át -40 °C-on keverjük. Ezután 45 ml vizet adunk az elegyhez és 15 percig -(9-15) ®C-on erélyesen keverjük, majd kevéssel 0 ®C alatt körülbelül 25 ml 4 n nálrium-hidroxidot adunk keverés közben az erősen savas keverékhez, b Így 0 °C-on körülbelül 0,2 pH-értékre beáUítjuk. A kissé zavaros oldatot szűrősegédanyag segítségével tisztára BZŰrjük. Az Így kapott fázisokat szétválasztjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
