195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására

32

195823

33

(15 perc, -45 #C)

Kísérlet

Olefines vegyület

Kitermelés

(g)

Tisztaság

(%)

Izolálást

kitermelés

(%)

Anyalúgban

(•/.)

Összes

konverzió

(%)

13.

2-ciano-but-2-én

3.40

93.5

49.3

9.2

58.5

14.

l-morfolin-4-il-ciklohexén (b)

5.19

85.5

68.9

10.4

79.3

15.

N,N-dimetil-anilin

5.59

99.0

85.8

7.0

92.8

16.

—

4.42

80.0

54.8

3.2

58.0

(a) A kereskedelmi 2-hexen a lransz-2-hexén mellett még jelentős mennyiségű cisz-2-hexent is tartalmaz

(b) -45 °C-on 75 perc után az eredmények sorban a következők: 5.74 g, 99,5%, 88,7%, 3,2% és 91,9%.

9. példa fém-4-karbonsav-l0-oxidot ( a nagynyomású

folyadék-kromatográfia szerinti 98,6%-os Iíbzterc-Bulil-7p-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3-cefém-4-karboxilét-lfl-oxid dezoxidáláBa, cisz-ciklooktént alkalmazva

1,21 g lerc-butil-7£-fenil-acetamido-3- -bróm-metil-3-cefóm-4-karboxilát-l/J-oxidot (2,33 mmól a nagynyomású folyadék-kromalográfia szerinti 93%-os tisztaságot tekintve) 25 ml diklór-melánban feloldunk, és az oldathoz -20 aC-on keverés közben 0,325 ml (2,5 mmól) cisz-ciklooktént, majd 0,6 g (2,9 mmól) foszfor-pentakloridol adunk. A reakcióelegyel -40 °C-ra lehűtve még 15 percig keverjük, elővigyázatosan 3 ml vizet adunk hozzá és 0 °C-on 15 percig keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 2x3 ml jeges vízzel mossuk, vízmentes magnózium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. Petrolétert (40-60) adva a maradókhoz csapadék válik ki. A Bzilárd anyagot kiszűrjük, n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,0 g terc-butil-7ű-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3- -cefóm-4-karboxilátot kapunk, amely tekintve a nagynyomású folyadók-kromatográfiával megállapított 92,5%-os tisztaságot, 85% kitermelésnek felel meg.

PMR spektrum (CDCh, i-értókek ppm-ben, 60 Me, TMS): 1,52 (s, 9H), 3,15, 3,45, 3,53 és 3,83 (AB-q, 2H, J=18 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,33 (b, 2H), 4,89 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,76 (dd, J=4,5 Hz és J=9 Hz), 6,46 (d, J=9 Hz, körülbelül 1H), 7,27 (b, 5H).

IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-'-ben): 3345, 1765, 1705, 1655, 1610, 1500, 1360, 1300, 1260, 1200, 1140, 1080, 1000, 835, 710, 690 és 600.

10. példa

7^-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefém-4- -karbonsav-lfl-oxid dezoxidálása, cisz-ciklooktént alkalmazva

7,29 g 7ő-fenoxi-acetamido-3-metil-3-ce-20 taságot tekintve 19,7 mmól) 80 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában 4,6 ml {36 mmól) trimetil-klór-szilánt ób 4,6 ml (35,5 mmól) N,N-dimetil-anilinl adunk, raiköz- 25 ben az elegyet 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd -50 °C-ra lehűtjük és 2,86 ml (22 mmól) cisz-ciklooktént, majd 4,8 g

(23 mmól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. 00 Az elegyet -45 °C-on 15 percig keverjük, majd elővigyázatosan 20 ml vizel adunk hozzá és -15 ®C-on 15 percig keverjük. Ezután 80 ml toluolt adunk a reakcióé légyhez és 0 °C-on inég 3,5 órán át keverjük. A képző- 05 dött csapadékot kiszűrjük, vízzel és toluollal mossuk 6b vákuumban szárítjuk. Az izolált termék 6,37 g 7ß-fenoxi-acetamido-3-metil-3- -cefém-4-karbonsav (a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerinti 98,8%-ob tiszlasá^0 got tekintve a kitermelés 91,7%).

PMR spektrum (piridin-ds, i-órtókek ppm-ben, 60 Mc, TMS): 2,14 (s, 3H), 3,02,

3,32, 3,39, 3,69 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 5,23 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=4,5 Hz, J=8,5 Hz, 45 1H), 4,81 (s, 2H), 6,78-7,50 (m, 5H), körülbelül

9,1 (széles, körülbelül 1H), 9,82 (d, J=8,5 Hz, körülbelül 1H).

IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-'-ben): 3400, 1755, 1730, 1670, 1592, 1585, 50 1520, 1492, 1225, 754 és 683.

11. példa

7ß -Fenil-acetamido-3-melil-3-cefém-4- -karbonsav-lß-oxid dezoxidálása, diéneket alkalmazva

Az alábbi kísérleteket pontosan az 1. 00 példában leírt reakciókörülmények között végezzük. Valamennyi kísérletben a következő anyagokat használjuk:

6,93 g cím szerinti vegyület (19,40 mmól, a nagynyomású folyadék-kromalográfia szerinti 97,5%-os tisztaságot te-1«