195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
34 195823 35 kintve), 80 ml diklór-melán, 4.6 ml (36,2 mmól) trimetil-klór-Bzilán, 4.6 ml (35,5 mmól) N,N-dimetil-anilin, 4,8 g (23 mmól) foszfor-pentaklorid, 20 ml víz, és 40 ml toluol. Csupán a dián és ennek mennyisége változik. Valamennyi kitermelést a cél szerinti termék nagynyomású folyadék-kroraatográfiával meghatározott tartalma alapján számítjuk ki. a) A reakciót foszfor-pentaklorid dal 1,36 ml (11 mmól) 1,3-ciklooktadién jelenlétében végezzük. Az izolélási súly 4,27 g 7ß-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-kar bonsav, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott 93,5%-os tisztaságot tekintve, 61,9% izolélási kitermelésnek felel meg. Az anyalúg 8,6% fenti vegyületet tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 70,5%. b) A dezoxidálást 2,72 ml (22 mmól) 1,3-ciklooktadién jelenlétében végezzük. Az izolélási súly 4,80 g. A 96 súly%-os tisztaságot tekintve az izolálési kitermelés 71,5%. Az anyalúg még 5,6% cél szerinti terméket tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 77,1%. c) A reakciót a foszfor-pentaklorid dal 1,26 ml (11 mmól) tranBz-2-transz-4-hexadién jelenlétében végezzük. Az izolélási BÚly 5,86 g. A 95,5 súly%-os tisztaságot tekintve az izolélási kitermelés 86,8%. Az anyalúg még 6,7% cél szerinti vegyületet tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 93,5%. d) A dezoxidálást 2,51 ml (22 mmól) transz-2-transz-4-hexadien jelenlétében végezzük. Az izolélási súly 5,75 g. A nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott 98 súly%-os tisztaságot tekintve, az izolélási kitermelés 87,4%. Az anyalúg még 4,1% cél szerinti terméket tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 91,5%. e) A dezoxidáléBl 1,24 ml (10 mmól) 1,5-ciklooktadién jelenlétében végezzük. Az izolélási súly 4,92 g. A nagynyomású folyadék-kromatográfióval meghatározott 95,5 súly%-os tisztaságot tekintve, az izolélási kitermelés 74%. Az anyalúg még 4,7% cél szerinti vegyületet tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 78,7%. 12. példa 7/} - Fenil-acetamido-3-me til-3-cef óm-4 - -karbonsav-lß-oxid dezoxidálása acetonitrilben, cisz-ciklooktént alkalmazva 6,93 g (19,4 mmól) 97,5%-os tisztaságú lß-oxidol 160 ml acetonitrilben Bzuszpendálunk. A szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában körülbelül 0 ®C-on keverés közben 4,6 ml (36,2 mmól) trimelil-klór-szilánt és 2,3 ml (35,5 mmól) N,N-dimetil-anilint adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 20 °C-ra emeljük és 30 percig keverjük. A keveréket -40 ®C aló hűtjük és egymás után hozzáadunk 2,86 ml (22 mmól) cisz-ciklooktént és 4,8 g (23 mmól) foszfor-pentakloridot, és az elegyet -45 °C-on még 15 percig keverjük. A keverést folytatva elóvigyázattal 20 ml hideg vizet adunk a reakcióelegyhez és -10 °C-on 15 percig keverjük. Az acelonitrilt vákuumban körülbelül 0 °C-on azeotrop koncentrólással eltávolítjuk. A maradékhoz 40 ml toluolt és 10 ml hideg vizel adunk, így kristályos csapadékot kapunk. 1 óra keverés után 0 ®C-on a terméket kiszűrjük, hideg vízzel és toluollal mossuk és vákuumban állandó BÚlyig szárítjuk. Az izolálási súly 5,45 g 7ß-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav. Mivel a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint az izolált termék tisztasága 97 súly%, az izolálási kitermelés 82%. Az anyalúgban lévő még 2,7% cél szerinti terméket tekintetbe véve, a teljes konverziós kitermelés 84,7%. 13. példa 7 $ -Amino-3- (5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonBav előállítása 7ß-f enil-acetamido-3-(5-metil-1,3,4--tiadiazol-2-il-liometil)-3-cefém-4-karbonBav- lß -oxid ból a) 8,0 g (tisztaság 84 súly%, 14,04 mmól) 7ß-fenil-acetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- -il-liometil)-3-cefém-4-karbonsav-l/)-oxidol 60 ml diklór-metánban Bzuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában 0-5 ®C-on keverés közben 3,6 ml (28,3 mmól) trimetil-klór-szilánt ób 3,55 ml (28,0 mmól) N,N-dimetil-anilint adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 ®C-on 30 percig keverjük, majd a hőmérsékletét -60 ®C-ra csökkentjük és egymás után hozzáadunk 2,25 ml (17,3 mmól) cisz-ciklooktént és 3,9 g (18,7 mmól) foszfor-pentakloridot. Az így kapott elegyel -45 ®C-on 10 percig keverjük, a hőmérsékletét -55 ®C-ra csökkentjük és 5,5 g (26,4 mmól) foszfor-pentakloridot, majd 3,7 ml (29,2 mmól) N,N-dimelil-anilint adunk hozzá. A reakcióelegyel -45 ®C-on 3 órán át keverjük, ezután a hőmérsékletét -60 ®C-ra beállítjuk, 25 ml hideg izobutanoll adunk hozzá és -45 ®C-on még 1 órán át keverjük. Ezután 25 ml 4 n kénsavat adunk az elegyhez és -10 ®C-on 10 percig keverjük, a képződött kétfázisú rendszert szétválasztjuk és a szerves fázist 20 ml 2 n kénsavval extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk, ób az egyesített vizes fázisokat 2 g aktív Bzénnel kezeljük. Az aktív Bzenel kiszűrjük és a pH-értéket 25%-os vizes ammóniaoldal hozzáadásával 1,0-re növeljük. Az oldatot 1 órán át jégben hűtve csapadék vélik ki, ezt kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. 4,47 g 7ß-amino-3-(5-inetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
