195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
30 195823 31 80,5%-ob tisztaságot tekintve 93% kitermelésnek felel meg. PMR spektrum (CDCta, í-értékek ppm-ben, GO Me, TMS): 1,50 (s, 9H), 2,0G (s, 3H), 2,93, 3,23, 3,36, 3,66 (AB-q, J=18,5 Hz, 2H), 5 3,61 (s, 211), 4,90 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 4,5 Hz és J = 9 Hz, 1H), 6,85 (d, J=9 Hz, körülbelül 1H), 7,31 (s, 5H). ÍR spektrum (KBr pasztilla, értékek r.m-'-ben): 3260, 1780, 1725, 1657, 1619, 1535, 10 1492, 1155 és 1085. 7. példa 15 7ö-Fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4- -karbonsav-loc-oxid dezoxidálása, cisz-ciklooktént alkalmazva Az eljárás amit használunk, pontosan 20 azonos az 1. példa szerintivel. 0,245 g (maximálisan 0,70 inmól) ismeretlen minőségű fenil-acetamido-dezacetoxi-cefalosporin-lcc-oxidot alkalmazunk, továbbá 0,14 ml (1,10 mmól) trimetil-klór-szilánl, 0,14 ml (1,10 mmól) N,N-di- 25 metil-anilint, 2,8 ml diklór-metánt, 0,103 ml (0,79 mmól) cisz-ciklooktént, 0,175 g (0,84 mmól) foszfor-pentakloridot és az izolólási eljárásban 1,4 ml toluoll. A redukciós szakaszban alkalmazott reakciókörülmények 30 mint általában, 15 perces keverést jelentenek -45 °C-on. Szilárd alakban 0,1579 g cél szerinti fenil-acetamido-dezaceloxi-cefalosporinl izolálunk. Ez a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerinti 84,0% tisztaság 35 alapján 57% közvetlen kitermelésnek felel meg. Az anyalúg nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározva még körülbelül 15% azonos anyagot tartalmaz. A minimális teljes konverziós kitermelés tehát körülbelül 40 72%. 8 példa 7/j-Kenil-acelamido-3-metil-3-cefém-4- -karbonsav-lß-oxid dezoxidálása a Lrimetil-szililészterén keresztül, az eljárásban különböző olefineket alkalmazva A találmány oltalmi körébe tartozó számos olefineB vegyületet alávetettünk ugyanannak a standard eljárásnak. A kísérletek eredményeit az I. táblázat szemlélteti, amely utal egy olyan kísérletre is (utolsó sor), amelyben a klórt felvevő másodlagos vegyszert nem alkalmazunk és két olyan kísérletre, amelyekben a már ismert másodlagos vegyszereket, az l-morfolin-4-il-ciklohexént és N,N-dimetil-anilint alkalmazzuk. Az eljárást az 1. példában leírtak szerint végezzük. A felhasznált anyagok menynyiségei, illetve térfogatai a következők: 6,96 g (ténylegesen 19,38 mmól) 7fl-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l^-oxid, amely a nagynyomású folyadék-kroinatográfia szerint 97% tisztaságú, 80 ml diklór-metán, 4.6 ml (36,2 mmól) trimetil-klór-szilán, 4.6 ml (35,5 mmól) N,N-dimetil-anilin, 22 mmól olefines vegyület vagy egy ismert szer, 4,8 g (23 mmól) foszfor-pentaklorid. A reakcióelegyhez az utókezelés alatt 20 ml vizet és 40 ml loluolt adunk. Ha másképpen nem jelezzük, valamennyi szóban forgó dezoxidálást -45 °C-on 15 perc reakcióidővel végezzük. A nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével az összes kitermelési százalékot korrigáljuk a tényleges 7/5-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav tartalomra. I. táblázat 7ß-Fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-lö-oxid dezoxidálása trimetil-szililészterén keresztül, foszfor-pentakloriddal diklór-metánban, egy olefines vegyület jelenlétében (15 perc, -45 °C) Kísérlet Olefines vegyület Kitermelés (g) Tisztaság (%) Izolálást kitermelés {%) Anyalúgban (%) Összes konverzió (%) 1. 1-hexén 4.00 96.5 60.0 3.0 63.0 2. trnnsz-2-hexén 5.71 98.5 87.3 2.9 90.2 3. kereskedelmi 2-hexén (a) 5.63 96.5 84.3 3.8 88.1 4. 1-októn 3.89 89.5 52.7 9.4 62.1 5. lransz-2-oktén 5.79 99.0 89.0 2.5 91.5 6. 2-metil-l-pen lén 5.44 95.5 80.7 7.0 87.7 7. 2,3-dimetil-2-butén 5.88 97.5 88.9 4.2 93.1 8. ciklopenlén 5.84 97.0 87.8 3.1 90.9 9. ciklohexén 4.94 94.5 72.5 5.0 77.5 10. 1-melil-ciklohexén 5.50 98.5 84.1 1.6 85.6 11. 1-metil-ciklooktén 6.11 92.5 87.7 8.5 96.2 12. ciklododecén 4.84 97.8 73.5 16.0 89.5 17
