195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
24 195823 25 Az (I) általános képletű kiindulási vegyültek alkalmazásánál az általában legelőnyösebb Rí* védőcsoport a trimetil-szililcsoport. Ha (1) általános képletű „szén"-észtereket használunk, akkor a lerc-butilcsoporl valamivel előnyösebb, mint a többi hasonló Rí’ csoport. Rj’ csoportokként fenil-acelil- és fenoxi-acetilcsoportot alkalmazunk. Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti dezoxidálási eljárás elsősorban legalább ekvivalens mennyiségű olefines vegyület mint klórt felvevő szer használatára vonatkozik, nem véve számításba azt, hogy a gyakorlatban igen jól ki lehet fejleszteni egy ugyancsak megfelelő dezoxidálási eljárást, amelynél szándékosan kombináljuk az olefines vegyület lényegileg kevesebb mint ekvivalens mennyiségét egy másik tipusú klórfelvevó vegyülettel, például egy enaminnal vagy N,N-dialkil-aromás-aminnal, sőt piridinnel íb, amely járulékos vegyület a klórt egy mÓB típusú kémiai kötéssel inaktiválja. Az ilyen műveleteket nem tartjuk függetlennek a találmányi gondolattól. Amint azt a bevezető részben említettük, a találmány elsődleges célja volt megfelelő, rugalmas és kölcsönösen összehangolható reakciókörülményeket kidolgozni különböző átalakításokra, amelyek többműveletes, előnyösen egy és ugyanazon reaktorban végzett szintéziseknek részei, különféle 7ß-amino-3- -szubsztituált-melil-3-cefém-4-karbonsav-szárinazékok előállítására, kiindulva bizonyos 7ö-acil-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid-származékokból, különös tekintettel a könnyebben előállítható lß-oxidokra és tekintetbe véve a 7ß-acil-amino szubszlituenB jellegét a könnyen hozzáférhető és gazdaságosan előállítható kiindulási anyagokhoz. Ez a teljes BzintéziB nem foglalja magába valamely köztitermék izolálását és a szintézis során például a cefalosporin-4-karboxicsoport előnyösen in situ végzett szililezéBBel tartósan megvédhető, s így a fő megfontolás egy szulfoxid-dezoxidólósi művelet hatásos és könnyű beillesztésére vonatkozott, amire új eljárást kellett kidolgozni. Előnyösen kiindulva 7ß-fenil-acetamido-(vagy fenoxi-acelamido)-3-metil-3-cefém-4- -karbonsav-lő-oxid-szórmazékokból, egy előnyösen előállított (III) általános képletű vegyület a 7fi-amino-3-acetoxi-metil-3-cefém-4- -karbonsav (7-ACA), emellett előnyös, ha az Rí” terc-butilc6oport, más „szén "-észtercsoportok vagy egy „szilil"-csoport helyett, s így az elsősorban izolált végtermék célszerűen a 7-ACA lerc-butilésztere vagy ennek egy erős ásványi vagy szerves savval képezett sója. Általában azonban előnyösebb az eljárást a cefalosporin-karboxicsoport „szilil”-védelmével végezni, például trimelil-szililcsoporlot használva. Előnyösen az egész eljárás alatt „szilir'-védelmet használunk, és a legelőnyösebb kiindulni olyan dezacetoxi-cefalosporin-lß-oxidokböl, amelyek 7ß-fenil-acetamido- vagy 7ß-fenoxi-acetamido-csoportot tartalmaznak. Előnyösen előállított (111) általános képletű végtermékek, adott esetben sók alakjában izolálva, a következők: 7ß -amino-3-f l-melil-(lH)-tetrazol-5-il-tioinetil ]-3-cefém-4-karbonsav, 7ß-amino-3-[ l-(2-dimetil-amino)etil-( 1II)- le lrazol-5-il-tio-me till-3-ceféin-4-karbonsav, 7fl-amino-3-ri-szulfometil-(lH)-telrazol-5-il-tiometill-3-cefém-4-karbonsav, 7ß -amino-3-í 1-kar boxi-metil-(lH)-leír azol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-kar bonsav, 7 ß -amino-3-[ l,2,3-( 1 H)-liazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-kar bonsav, 7ß-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-kar bonsav, 7ß-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)--3-cefém-4-karbonsav. Ugyancsak „szilil"-vódelmet használva előnyösen az eljárás alatt, a legelőnyösebb végtermék a 7ß-amino-3-(l-metil)-(lH)-telrazol-5-il-tiometil-3-cefém-4-karbonsav. A találmány tárgyát képező négy eljárást - nem korlátozó jelleggel - a példákkal szemléltetjük. J. példa 7/)-Fenil-acetamido-3-melil-3-cefém-4- -karbonsav-lß-oxid dezoxidálása, ciklohepténl alkalmazva 3,48 g (96 súly% tisztaságú, 9,59 mmól) 70-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-lß-oxidol 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz nitrogén atmoszférában 2,3 ml (18,09 mmól) trimetil-klórszilánt és 2,3 ml (17,75 mmól) N,N-dimetil-anilinl adunk, miközben az elegyet 0 °C-on keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 20 °C-ra növeljük és 30 percig keverjük. Ezután a keveréket -60 °C-ra lehűtjük és egymás után hozzáadunk 1,3 ml (11 mmól) cikloheptént és 2,4 g (11,5 mmól) foszfor-penlakloridot, majd a keverékei -45 °C-on további 15 percig keverjük. A keverési folytatjuk, miközben óvatosan a reakcióelegyhez adunk 10 ml vizet és még 15 percig -10 °C-on keverjük. Ezután 30 ml toluolt adunk az elegyhez és 3 órán ét -5 °C-on keverjük, így csapadék vélik ki, amit kiszűrünk, toluollal és vízzel mossuk és állandó súlyig vákuumban szárítjuk. 2,92 g 7ß-fenil-acelamido-3-me til-3-cefém-4-kar bon savat izolálunk. Az izolált terméket vékonyréteg-kromalográfiéval és a PMR-spektrummal azonosítjuk. A termék tisztasága a nagynyomású folyadékkromatográfia szerint 97 súly%, ami megfelel 8,52 mmól izolált anyagnak. A kiindulási anyag tisztaságára számolva, a kitermelés 88,9%. A nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
