195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
26 195823 27 egyesített szűrletek még 7,IX cél szerinti terméket tartalmaznak. A teljes konverziós hozam tehát 96%. PMR spektrum (piridin-ds, á-érlékek ppm-ben, 60 Mc, tetrametil-Bzilén=TMS): 2,12 <b, 3H), 3,01, 3,32, 3,41 és 3,72 (AB-q, J = = 18 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,18 (d, J=4,5 Hz, 111), 6,19 (dd, J=4,5 Hz, J=8 Hz, 1H), 7,13-7,58 (in, 511), 10,06 (d, J=8 Hz, körülbelül 1H), 10,16 (s, körülbelül 1H). 1K spektrum (KBr pasztilla, az értékek cm-'-ben): 3270, 3060, 1760, 1700, 1665, 1626 és 1545. 2. példa 7ß-Fenil-acetamido-3-metil-3-cef0m-4- -karbonsav-lfl-oxid dezoxidálésa, cisz-ciklooktént alkalmazva a) Az első kísérlet pontos utánzata az 1. példa szerinti kísérletnek, egy változtatással: all mmól cikloheptént 10 mmól (1,3 ml) cisz-ciklookténnel helyettesítjük. Az izolált termék súlya 2,98 g, ami a nagynyomású folyadék-kromatogrófia szerinti 96 eúly%-os tisztasággal 89,7% izolálási kitermelést jelent. A nagynyomású fotyadék-kromatográfia szerint az egyesitetL szűrletek még 9,4% cél szerinti termékei tartalmaznak. A kiindulási anyag 96 súly%-oB tisztaságával számolva a teljes konverziós kitermelés 99,1%. b) A kísérletet pontosan azonos módon megismételjük. Az izolálási kitermelés 3,02 g. Tekintetbe véve a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerinti 97,5%-os tisztaságot, a közvetlen izolálási kitermelés 92,4%. c) A kísérletet dupla méretben, vagyis 6,96 g szulfoxidból megismételjük, különben azonoB reakciókörülményeket alkalmazva. A közvetlen izolálási kitermelés 5,91 g vagy 91,2%, a nagynyomású folyadék-kromatográfia alapján 97,5%-os tisztaságra és a kiindulási anyag tisztaságára Bzámolva. Az anyalúg még további 3,0% cél szerinti terméket tartalmaz, így az összes konverziós kitermelés 94,2%. d) Ac) szerinti kísérletet ismételjük meg, ugyanolyan méretben és azonos reakciókörülményeket alkalmazva, de egy változtatással: 40 ml toluol helyett most 40 ml n-hexánt adunk az elegyhez, és 3 órán ót 0 °C-on keverjük. A csapadékot kiszűrjük, n-hexánnal és vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az izolált termék súlya 6,42 g. A nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint a tisztaság 97,5%-os, ebnek alapján a közvetlen izolálási kitermelés 97,1%. 3. példa 7ß-Fenil-acelamido-3-aceloxi-metil-3-cefém-4-karbonsav-lfl-oxid dezoxidálésa, ciBZ-ciklooklént alkalmazva Ezt a kísérletet körülbelül azonos méretekben végezzük mint az 1. példában, az ott leírt eljárási módot alkalmazva. A következő anyagokat használjuk: 4,06 g (a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerinti 86%-os tisztaságot tekintve 8,59 mmól) kiindulási szulfoxidot, 2,4 ml (18,9 mmól) trimetil-klór-szilánl, 2,4 ml (18,5 mmól) N,N-dimetil-anilint, 40 ml diklór-metánl, 1,3 ml (10 mmól) cisz-ciklooktént, 2,4 g (11,5 mmól) foszfor-pentakloridot, 10 ml vizet és 30 ml toluolt. A lényegileg száraz termék izolálási BÚlya 3,48 g. A nagynyomású folyadék-kromalogrófiával meghatározott tisztaság 90,5 súly%, ami 8,07 mmól 7fl-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav jelenlétére utal az izolált termékben. A tényleges izolálási kitermelés tehát 94%. Nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározva, az egyesített szürlet még 3,9% cél szerinti vegyületet tartalmaz. A teljes konverziós kitermelés tehát 97,9%. A terméket a vókonyróteg-kromatogréfia, a PMR és ÍR spektrumok alapján azonosítottuk. PMR spektrum (DMSO-d«, 4-értókek ppm-ben, 60 Me, TMS): 2,04 (s, 3H), körülbelül 3,6 (4H), 4,59, 4,80, 4,95, és 5,16 (AB-q, J=13 Hz, 2H), 5,08 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,69 (dd, J=4,5 Hz, J=8 Hz, 1H), 7,27 (s, 5H), 9,04 (d, J=8 Hz, körülbelül 1H). ÍR spektrum (KBr pasztilla, az értékek cm-'-ben): 3265, 3050, 1785, 1752, 1740, 1715, 1662, 1230. 4. példa 7 fi -Fenil-acetamido-3- (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-lfl-oxid dezoxidálésa, cisz-ciklooktént alkalmazva A nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint a kiindulási anyag 85 súly% tisztaságú. 8,00 g (14,21 inmól) szulfoxidot 80 ml diklór-meténban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában 4,6 ml (36,2 mmól) trimetil-klór-szilánt ób 4,5 ml (35,5 mmól) N,N-dimetil-anilint adunk, miközben az elegyel 0 °C-on keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C-ra emeljük és még 30 percig keverjük. A reakciókeverékei ezután -66 °C-ra lehűtjük, és egymÓB után hozzáadunk 2,6 ml (20 mmól) cisz-ciklooktént és 3,9 g (18,7 mmól) foszfor-penlakloridot, majd az elegyet -45 °C-on még 10 percig keverjük. Ezután a keverékhez 5 ml N,N-dimelil-formamidot és elővigyázatosan 20 ml vizet adunk, miközben tovább keverjük. Közben a hütófürdöt eltávolítjuk Ób miután a keverék elérte a -5 #C hőmérsékletet, a fázisokat szél választjuk. A szerves fázis pH-értékét hígított ammóniaoldattal 7-re beállítjuk és néhányszor - összesen 60 ml vízzel - exlraháljuk. A Bzerves fázist eldobjuk és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
