195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
22 195823 23 inasnak mutatkozott egyreakloros átalakításokhoz az (1) általános képletü vegyületeknck legalább egy nagy részével, ami 3- és 7-helyzetekben megfelelően szubsztituált 7fl-amino-cefalosporénsav-Bzérmazékokat eredményezett. A találmány tárgyát képezi másodszor az eljárás a (III) általános képletű 7^-amino-cefalosporónsav-szérmazékok szintézisére, adott esetben beleértve az Rí" .szén'-észtercsoportok eltávolítását, igy olyan (III) általános képletű vegyületeket előállítva, amelyek képletében Rí* hidrogénatom vagy sóképző kation, a képletben Rí” hidrogénatom, sóképző kation vagy egy „szén’'-észtercsoport, így terc-butilcsoport, R2’ R2 jelentésével azonos, beleértve, hogy a hidroxi-, karboxi- és szulfocsoportok megvédésére előzetesen bevezetett szililcsoportokat és/vagy a telítetlen heterociklusos szekunder amincsoportok megvédésére előzetesen bevezetett szilil- vagy acilcsoportokat eltávolítva a szabad szubsztituenBt vagy sóját képezzük. A cefalosporin-kéiniában jól ismert szempontok szerint a (III) általános képletü vegyületek izolálása savaddíciós sóik alakjában elsősorban kényelmes izolálást és stabilitást jelent. A végtermék stabilitása szükségessé teheti az izolálást savaddíciós só alakjában az önmagában ismert következő eljárások szerint, főképpen akkor, ha ugyanekkor Rí” szénésztercsoport. Amint az ugyancsak ismeretes, a savaddíciós sók képzése nem egyezik meg a belső sók képzésével, az R2' szubsztituensben még jelenlévő karboxi-, szulfo—, telítetlen heterociklusos szekunder aminocsoportok és tercier dialkil-aminocsoportok következtében és azokban az esetekben, amikor R2 1-piridinium-metilcsoport. A találmány második tárgyát képző kétmüveletes eljárást a (III) általános képletü vegyületek előállítására az jellemzi, hogy egy (1) általános képletű 7fl-acil-amino-3-cefém-4- -karbonsav-l-oxid-származékot - a képletben Ri* tri(kevés szénatomos alkil)-szilil-' vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R2 a fenti jelentésű, adott esetben beleértve az R2 csoportban jelenlévő reaktív szubsztituenBek megvédését a dezoxidálás előtt, amint azt a fentiekben már ismertettük, és «3’ a fenti jelentésű a dczoxidálás termékének izolálása nélkül átalakítunk a következő műveleteket - adott esetben ugyanabban a reaktorban - egymás utón végezve: a) elvégezzük a dezoxidélósl egy halogénezett szénhidrogén oldószerben, foszfor-pentakloridot alkalmazva, minden esetben egy olyan olefineB vegyület jelenlétében, amely legalább egy szén-szén kettős kötéssel rendelkezik, amelyhez legfeljebb két hidrogénatom kapcsolódik, és ez az olefines vegyület eltávolítja a klórt, főképpen a szén-szén kettős kötésre addícionálva, adott esetben a reakciókeverékhez adott vagy már jelenlévő katalizátor vagy adalékanyag jelenlétében; b) dezacilezési reakciót végzünk, a 7/)-acil-amino szub6ztiluenst ismert eljárások szerint hasítva: a reakciókeverékhez egymás utón egy megfelelő tercier amint, igy dimetil-anilint és foszfor-pentakloridot adunk, így in situ képezzük a megfelelő imid-kloridot, majd egy megfelelő monohidroxi-alkánt, így izobutanolt vagy egy alkén-diolt, így 1,3—di— hidroxi-propánt viszünk be, igy képezzük a megfelelő imino-élert, éB végül vizet adunk az elegyhez, amivel az imino-ótercsoportot és a könnyen eltávolítható védöcsoportokat hidrolízáljuk. Kísérletileg lehetséges az egÓBz műveletsort egy éB ugyanazon reaktorban végezni egészen a végső hidrolízisig, amely legalább részben szintén ugyanabban a reaktorban végezhető. Némely esetben előnyösen úgy járunk el, hogy a b) művelet szerinti, imid-kloridot tartalmazó reakciókeverékei egy második reaktorban lévő, előre lehűtött hidroxi-alksn feleslegéhez adjuk. A (111) általános képletű végtermékeket alapjában véve ismert módszerekkel izoláljuk, adott esetben ezek magukba foglalják az Rí’ szénésztercsoport hidrolitikus vagy reduktiv hasítását is. A találmány tárgyát képező második eljárásban ugyan olykor más típusú oldószerek is használhatók, de általában előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, 1,2-diklór-elónt és elsősorban diklór-metánl alkalmazunk. Tekintve a foszfor-pentakloriddal végzett b) szerinti imid-klorid-képző művelethez általában megfelelő -35 °C alatti hőmérsékletet is, előnyösen az a) művelet szerinti dezoxidálást -35 °C és -65 “C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, hogy a járulékos hűtéssel kapcsolatos külön költségeket a minimumra csökkentsük. Elsősorban gazdasági okokból és a dezoxidólást követő amidkötés hasítás összehangolása szempontjából, a dezoxidálÓBt előnyösen foszfor-pentakloriddal végezzük, egy olyan monoolefines vegyület jelenlétében, amely egy nem-terminális szén-szén kettős kötéssel rendelkezik, ami egy 4-12 szénatomos láncban van elhelyezve, és adott esetben egyik vagy mindkét telítetlen szénatomon egy melil- vagy etilcsoporttal van szubsztitviólva vagy ami egy 5-8 gyűrűatomos karbociklusoB gyűrűben van elhelyezve, és adott esetben az egyik telítetlen szénatomon egy metil- vagy etilcsoporttal van szubszlituólvo. Főképpen a végtermékeknek a konverzió kitermeléseit megközelítő izolálási kitermelésekkel történő célszerű izolálása szempontjából egyedülállóan hatásos olefinnek mutatkozott a cisz-ciklooktén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
