195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
2 195823 3 A találmány tárgya egyreaktoroa eljárás 7fl-amino- ás 7a-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefém-4-karbonBav-8zármazékok előállítására 70-acil-amino-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-származékok dezoxidálásával. A találmány két, egymással összefüggd, egyreaktoros eljárásra vonatkozik: 7ö-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefém-4-karbonsav-származókok előállítására a megfelelő 70-acil-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-lű-oxid-származékokból; és 7/»-amino-3- -szubsztituált-metil-3-cefóm-4-karbonBav-származékok előállítására 7fl-acil-amino-3- -metil-3-cefém-4-karbonsav-lfl-oxid-származékokból. Valamennyi fenti egyreaktoros eljárás tökéletesített eljárás cefalosporin-l-oxid-származékok dezoxidálására, amely mint egyetlen műveletben végzett eljárás általában alkalmazható 7/>-acil-amino-3-cefém-4-karbonsav-1-oxid-szár mázé kok dezoxidálására. Az általában cefalosporin-l-oxidok dezoxidálására szolgáló új eljárás széles körben alkalmazható: önmagában egyetlen műveletben végzett eljárásként vagy némileg korlátozott területen, egy több műveletben végzett egyreaktoros eljárás részműveleteként, a technika állása szerint alkalmazott eljárási körülményektől világosan megkülönböztethető körülményeket alkalmazva; vagy oly módon, hogy további szerek hozzáadásával az eljárás tökéletesíti az ismeri eljárásokat, máskülönben sem azonos reakciókörülményeket alkalmazva. A cefalosporinok és cefalosporin-származékok l-oxidjai mint közlitermékek az értékes, terápiásán hatékony cefalosporinok számos szintézisében előfordulnak, például mivel a dihidrotiazin-gyűrű kénatomjának oxidélása megkönnyíti a szubsztituensek bevitelét a molekula más részeibe. Bizonyos más szintézisekben a dihidrotiazin-gyűrű kettős kötését eltolják a 3-helyzetből a 2-helyzetbe. A biológiai hatékonyság visazaállítása céljából a kettős kötést a kénatom mono-oxidálásával visszaizomerizálják a 3-helyzetbe, majd a bevitt oxigénatomot eltávolítják. A cefalosporin-l-oxidok egy kiváltképpen érdekes alkalmazása - amely a 7fl-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefém-4-karbonBav-ljj-oxid-származókok dezoxidálásával kapcsolatos - a 70-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefám-4-karbonBavak és észtereik előállítására szolgáló több műveletes eljárásban fordul elő, amit 7^-acil-amino-3-metil-3-cefóm-4-karbonsav-lfl-oxid- származékokból kiindulva végeznek. Az így előállított 7/>-amino-vegyületek közvetlen előtermékek értékes antibiotikumok előállításához, és a kiindulási anyagok általában gazdaságos úton előállíthatok, például a nagyüzemi penicillin-fermentációból rendelkezésre álló penicillinekből; ezeket a penicillineket előbb lfl-oxidokká oxidálják, majd gyűrűtágítással úgynevezett dezacetoxi-cefalosporinokká alakítják és végül dezacitoxi-cefalosporin- lő-oxidokká monooxidálják. Az általában 7/>-amino-cefalosporánsav-származékok ilyen több műveletes szintézisének egy lehetséges véghezviteli módja a következő műveleti Borból áll. a) A cefalosporin karboxicsoportja megvédésének szempontjából egy kiindulási dezace toxi-cefalosporin-10 -oxid megfelelő észterének az elkészítése. Számos esetben előnyös a sziliészter, mivel ezt viszonylag könnyű elkészíteni, és azután egy ilyen észtercsoportot hidrolízissel igen könnyű eltávolítani. A szililészter igen célszerűen gazdaságosan előállítható in situ. b) A 3-metilcsoport fénnyel indukált brómozása. c) Szükség esetén - lényegileg az észterező csoport és az acil-aminocsoport jellegétől függően - a dihidrotiazin-gyűrű kénatomjéval szomszédos metiléncsoportba is bevitt bróm szelektív kicserélése hidrogénatomra. d) A 3-metilc8oportba bevezetett bróm kicserélése egy másik atomra vagy csoportra, például különböző heterociklusos tiocsoportokra, amelyekben a heterociklusos csoport például adott esetben szubsztituált piridil-, pirimidil-, piridazil-, pirrolil-, iraidazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, oxazolil-, izotiazolil-, tiazolil-, triazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, tiatriazolil- vagy tetrazolilcsoport. e) A szulfoxic8oport dezoxidálása. f) A 7/>-acil-amino-szubsztituens acilcsoportjának eltávolításával szabad 7/s-aminocsoport képezése. A találmány fő célja, hogy az egyedi műveleteket egyesítse és kölcsönösen egyeztesse egy egyreaktoros eljáráshoz, amelyben a közlitermékek izolálásának a szükségessége lényegesen csökkenthető, aminek eredménye előnyösen egy több műveletben, a köztitermékek izolálása nélkül végzett szintézis. A fenti cél elérése szempontjából a találmány egy másik, de hasonló céljával öszszefüggő nagyobb probléma: a szóbanforgó szulfoxidokhoz megtalálni a megfelelő dezoxidálási eljárást, elsősorban az eljárás során előnyösen alkalmazott szilil-védőcsoportokra való tekintettel. A 7fl-amino-3-szubsztituélt-metil-3-cefém-4-karbonsav-Bzármazékoknak dezacetoxi-cefalosporin-lí-oxidokból kiinduló több műveletes szintézise kidolgozása céljából amely szintézis elég gazdaságos nagyüzemi termelésnél, összehasonlítva a technika állása szerint szokásos eljárásokkal, amelyek a 7^-amino-3-acetoxi-meti]-3-cefóm-4-karbonsav (7-ACA) szubsztitúcióé reakcióit foglalják magukba (például a 0074 316 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás) - a dezoxidálási reakcióhoz megfelelő eljárásnak legalább az alábbi követelményeknek kell eleget tenni: 1) A dezoxidálási eljárásnak előnyösen alkalmasnak kell lenni mind a szóban forgó ce-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
