195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
4 L95823 5 fém-karbori8avak „szilícium "-észtereihez, mind a „szén"-észtereihez, amiből a szakember számára nyilvánvaló, hogy a „szilícium’’-észterek sikeres és gondos fenntartása a több műveletben végzett átalakítás során ritka jelenség a /j-laktám-kémia lényegében bonyolult területén. 2) Bevezetve a „szilícium"-észterek alkalmazását, ugyanakkor vagy más időpontban egy megfeleld - a szakterületen új vagy ismert - dezoxidálási eljárás körülményeinek kölcsönösen meg kell felelni legalább az előző műveletek körülményeinek, amelyek a dezoxidálás termékének az izolálását szükségessé teszik, és/vagy az utolsó művelet körülményeinek, ami ekkor magába foglalja a 3- -bróm-raetilcsoport brómatomjának kicserélésével kapott termék izolálását. Előnyösen természetesen valamennyi műveletet össze kellene tudni egyeztetni úgy, hogy egy köztitermék izolálása se legyen szükséges, és adott esetben valamennyi művelet ugyanabban a reaktorban legyen kivitelezhető. A szakirodalomból ismert számoB szulfoxid-redukciós eljárás egyedi természetét tekintve azonban a szakember számára előre nem volt várható, hogy ezeknek az eljárásoknak bármelyike ténylegesen megfelelne egy egyreaktoros eljárás követelményeinek, kiváltképpen tekintettel a szililezelt köztitermékek használatára. Bármely megszakítás továbbá, amely magába foglalja egy kőztitermék izolálását, jelentősen csökkenti a „szén "-észterek helyett „szilícium’’-észterek alkalmazásával kapcsolatos előnyöket. 3) A dezoxidálási reakció kitermelésének közel kvantitatívnak kell lenni, mivel az egész eljárás már egyetlen műveletből áll; a c) művelet az amelynél az átalakulás kitermelése viszonylagos értelemben gyakran csak mérsékelt. 4) A dezoxidálás megfelelő módjának amelynek alkalmazása egyetlen művelet alapján vonzónak látszik például a használt reakcióhőmérsékletre, reakcióidőre és vegyszerekre való tekintettel - alkalmasnak kell lennie az egész eljárás egy vagy több más műveletével kombinálva is, anélkül, hogy az egyetlen műveletben végzett eljárásból származó előnyös szempontoktól nem-kívánt módon eltérne. Ha úgy látszik, hogy szükség van a használt vegyszerek és/vagy az energiaköltségek jelentős növelésére - ami például az erős hűtéssel kapcsolatos - és/vagy a reakcióidő jelentős növelésére, akkor ez a módszer már nem megfelelő. EIbó pillantásra nem tűnhet nehéznek találni és kidolgozni egy megfelelő eljárási, mivel a szakirodalom világosan jelzi, hogy előszeretettel használják a szulfoxid dezoxidálási módszerét, mint például J. Drabowitz és munkatársai összefoglaló cikkében [Org. Prep. and Proc., 9 (2), 63-83 (1977)]. A cikk által jelzett számos általános módszer és specifikus eljárás azonban nem talált gazdaságos alkalmazásra a cefalosporin-kémia területén. Mert amennyiben ezek az alig vagy egyáltalán nem használt dezoxidálási eljárások elvileg megfelelnének alkalmas körülmények kialakításához, így a dezoxidéláshoz cinkkel ecelsavban és triklórszilánnal, kipróbálták ezeket egyetlen műveletben alkalmazva, ellenőrizni, hogy ösBzeférhetök vagy sem szililezelt köztitermékek használatával. Azt találták, hogy vagy egyáltalán nem alkalmazhatók vagy távolról sem elég hatásosak, míg természetesen költséges eljárások, mint a tributil-hidriddel végzett redukció, nem vehetők tekintetbe. Azután megfontolás tárgyává tették a cefaloBporin-kémiában hatásosnak ismert módszerek és eljárások alkalmazásának a lehetőségét, és kipróbálták ezeket, ha megállapították, hogy valószínűleg összeférhetók olyan egyreaktoros szintézisekkel, amelyekben legalább két egymás után következő műveletet végzenek a köztitermékek izolálása nélkül. B.R. Crowley és munkatársai [Tetrahedron, 39, 337-342 és 461-467 (1983)] ismertetik a 7/j -amino-3-szubszli tuált-me lil-3-cefém-4--karbonsav-származékok némileg hasonló, több műveletben végzett szintézisét dezacetoxi-cefalosporin-lß-oxid-szár mázé kokból kiindulva, de csak „szén”-észtereket alkalmazva a 4-karbonsav-csoport megvédésére, amiből következik, hogy mivel nem használnak szililezelt köztitermékeket, a kénatommal szomszédos metiléncsoporl járulékos brómozódása nem lehet komoly mellékreakció, s így a bróm szelektív eltávolításának nem kell bekövetkeznie az egymást kővető valamennyi művelet Borán. Ha az említett eljárásban a 7fl-amino szub8ztituenshez kapcsolódó acilcsoport nem formilcsoport, akkor a jelzett dezoxidálási eljárást csak egyműveletes kivitelezésben alkalmazzák. Az itt alkalmazott dezoxidálási eljárás magába foglal kombinált vegyszerként acetil-kloridot, ami a kén-oxigén kötést aktiválja és kálium-jodidot mint redukálószert. Eltekintve a kapott eltérő kitermelésektől, ami csak 60-90% még egy műveletben végzett eljárásnál is, ez a módszer nem egyeztethető össze a „szilícium "-észterek alkalmazásával a kálium-jodid kis oldhatósága miatt, az acetil-kloridnak szobahőmérsékleten vagy e felett a ”szilíciumM-észterek iránti valószínű reaktivitása miatt és a két alkalmazott oldószer összeférhetetlensége miatt. Ez a két oldószer a jégecet, amely magában nem felel meg és a dimetil-formamid, amely a 7/>-szubsztituens acilcsoportját eltávolító végső műveletben alkalmazott foszfor-pentaklorid iránt reaktivitást mutat. A 4 044 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet a cefalosporánsav-l-oxidokra és általában észtereikre alkalmazható szulfoxid-dezoxidálási eljárást, amely vegyszerként egy acil-bromid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
