195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
11 195822 12 A vegyület (példa) sorszáma az MCF növekedése az alapérték %-óban A 0,2 pg/kg i.v. adott izoproterenolhoz viszonyított hatáserősség 22. és 23. 70 1.2 11. 83 1.2 60. 51 1.2 56. 100 1.5 57. 45 1.3 27. 130 3.0 37. 55.5 1.2 29. 40 0.9 66. 58.3 0.82 67. 37 1.8 69. 66 0.87 A táblázat adataiból látható, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek a fenti módszer szerint az izoproterenolhoz hasonló vagy annál erÓBebb MCF-fokozó hatást mutatnak. Az izoproterenol természetesen - mivel igen erélyes adrenerg béta-stimuláns - intravénásán adagolva már 0,2 pg/kg mennyiségben mérhetó MCF-növekvést idéz elő. Az izoproterenolnak kísérletünk kezdetén való adagolásával a szivizomzat reakciókészségét (válaszkészségét) ellenőriztük; erre azért volt szükség, mert bármely pozitív inotróp hatású anyag által előidézett MCF-csúcsválasz értéke az állat-egyed szerint is változhat. Továbbá, az izoproterenol a fenti mennyiségben adagolva csak igen rövid időtartamon át tartó, teljesen megfordítható MCF-választ idéz elő, és a keringési funkciókat tartósan nem befolyásolja. Figyelemre méltó, hogy az 1. táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületek a pulzuBszámot alig vagy egyáltalán nem növelik; és minden esetben csekélyebb a pulzusszém-növelő hatásuk, mint az izoproterenolé. Egyes találmány szerinti vegyületek duodenális adagolás után mutatott hatását is megvizsgáltuk. A fentiekben leírt kísérleti körülmények között a 27. és 37. sorszámú vegyületek igen erős pozitív inotróp hatást mutattak mind 5 mg/kg, mind 20 mg/kg dózisban. A 22. (23., 26.) sorszámú vegyület esetén mór 1 mg/kg adagolása után is hoBzszan tartó, erős MCF-növekvést figyeltük meg. B) Vízsgálat altatott kutyákon Az állatokat 35 mg/kg intravénásán adott pentobarbitál-nátriummal elaltattuk, majd a mellkast és a pericardiumot megnyitottuk. A baloldali koszorúartéria alsó felmenő ágát kipreparáltuk, és elektromágneses áramlásmérővel láttuk el a koszorúartéria véráramlásának mérése céljából. A koszorúartéria ezen ágával táplált területre strain gauge ívet erősítettünk, 8 ennek segítségével mértük a BzívizomleljeBÍtményt. A szisztémás vérnyomás mérésére a combartériába illesztett kanült, a hatóanyagok intravénás adagolásához a combvénába helyezett kunült alkalmaztunk. A halkamrába Millar-tipusú nyomásátvivőt vezettünk be, és a nyomáshulláin differenciálásával kapott dp/dt hányadost értékeltük. Az összes paramétert egy Beckman H 12 típusú 8-csatornÓB dinogrófon regisztráltuk. 0) Vizsgáiul éber macskákon: E vizsgálatot vagy Rabloczky módszere szerint (Gy. Rabloczky and. Mária R. Mader: „Measurement of Systemic and Pulmonary Ártéried Pressure in Conscious Animale” IUPS Congr. Bpest, 1980.) vagy e módszer némi módosításával végeztük. Az aortát és a tüdőveróeret tartósan katétereztük mindkét vérköri nyomás mérése végeit. A módszer módosítása esetében a szisztémás verőeres kanülön a jobb kamrába íb kanült helyeztünk, s ennek segítségével meghatároztuk a dp/dtau értékel. A találmány szerinti vegyületek pozitív inotróp és koszorúértágitó hatását a 22. (23., 26.), a 27. és 37. példa szerinti vegyületek fenti módszerekkel végzett vizsgálata kúposán részletesen szemléltetjük. A 22. (23., 26.) sorszámú vegyület vizsgák» te E vegyület pozitív inotróp hatását nyitott mellkasi), altatott kutyában már 0,025- -1,6 mg/kg intravénás dózis adagolása után ki lehetett mutatni. A vegyület MCF-növelő hatásának erőssége és időtartama dózisfüggő. E vegyület pozitív inotróp és koszorúértágitó hatását az amrinon megfelelő hatásaival úgy hasonlítottuk össze, hogy a találmány szerinti vegyületet intravénásán 0,2, 0,4 és 0,8 mg/kg mennyiségben, az amrinont pedig 0,5, 1,0 és 2,0 mg/kg mennyiségben adagoltuk, Az amrinon 2 mg/kg dózisban adagolva sem volt erősebb hatású, mint a 22. sorszámú vegyület 0,4 mg/kg dózisban adva. A pozitív inotróp hatást mindkét vegyület esetében nyilvánvalóan elősegítette a koszorúér-vérkeringés fokozódása, azonban e két szívhalás egyidöben bontakozott ki, és az MCF-növelő hatás tartósabbnak mutatkozott, mint a koszorúér-véri:, ranges fokozódását, előidéző hatás. A 22. (23., 26.) sorszámú vegyülelnek a szívizonizatra gyakorolt kedvező hatását intrsduodenáliu adagolás során is igazoltuk. A vegyület 1 mg/kg dózisban intraduodenálisan adagolva mintegy 35-40%-kal növelte az MCF-t a koszorúér-vérkeringés változása nélkül. Intraduodenális adagolás során az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 G5 7
