195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
13 195822 14 amrinon MCF-növelő hatása legalább ötször gyengébbnek bizonyult, mint a 22. sorszámú vegyülelé. Nyitott mellkasú, altatott kutyában, akut szívizom-elégtelenség utáni állapotban az amrinon pozitív inotróp hatása jelentős mértékben csökkent, a 22. sorszámú vegyületé azonban statisztikusan változatlan maradt. E kísérletek során 0,8 mg/kg intravénásán adott 22. sorszámú vegyület a 0,2 IU/kg mennyiségben adagolt vazopresszin negatív inotróp hatását jelentős mértékben csökkentette, és koszorúér-szűkítő hatását megfordította. A 22. sorszámú vegyület tehát képes a kémiai úton előidézett Bzívizom-elégtelenség (Bzívizom-iszkémia) gátláséra. Ha tartósan katéterezett, éber macskáknak a 22. sorszámú vegyületet 0,5 2,0, 4,0 ás 8,0 mg/kg mennyiségben orálisan adagoltuk, akkor a szisztémás artériás vérnyomás és a pulzusszám gyakorlatilag nem változott, az MCF viszon - amelyet a kamrán belüli nyomás dp/dtux értékével határoztunk meg - minden egyes dózis után jelentős mértékben növekedett; nagyobb dózisok hosszabb időn át tartó pozitív inotróp hatást váltottak ki. A növekvés csúcsértéke mintegy 60%-nak adódott. Figyelemre méltó, hogy a 22. sorszámú vegyület pozitív inotróp hatása adrenerg béta-gátló hatóanyaggal, hisztamin H-2 antagonistéval vagy rezerpinnel végzett előkezelés után változatlan maradt. A 27. Borszámú vegyület vizsgálata E vegyület nyitott mellkasú, altatott kutyáknak intravénásán 1 mg/kg, intraduodenélisan 5 mg/kg mennyiségben adagoltuk. E vegyület 1 mg/kg intravénás dózisa az MCF-értéket 40%-kal, a koszorúér-vérkeringést (koszorúér-véráramlást) 20%-kal növelte, a pulzust igen csekély mértékben (10%-kal) gyorsította, a szisztémás artériás vérnyomást 10%-kal, a diaszlolés vérnyomást 20%-kal csökkentette. A szívizomzatra gyakorolt hatás felezési ideje 10 percnek adódott; a koBZorú-veröerek csaknem változatlan válasza 20 percen ét tartott. Intraduodenálisan adagolt 5 mg/kg dózis hatására az MCF érték körülbelül 30%-kal növekedett, és 30 percig változatlan maradt. A 37. aorBzámú vegyület vizsgálata E vegyületet nyitott mellkasú, altatott kutyáknak intravénásán 0,5 és 1,0 mg/kg, intraduodenálisan 5 mg/kg mennyiségben adagoltuk. 0,5 mg/kg intravénás dózisban a vegyület az MCF-értéket 56%-kal, a koszorúér-vérkeringést (koszorúér-véráramlást) 34%-kal fokozta. Ennek során a pulzusszám mindössze 6-7%-kal növekedett, és a szisztémás artériás vérnyomás 10-15%-kal csökkent. 1.0 mg/kg intravénás dózisban az MGF-érték növekvésének maximuma 46% volt, s ez az érték 10 percen át változatlan maradt. A pulzus szám mintegy 13%-kal emelkedett (5 percen át), és a koszorúér-vérkeringés 10 percen át 20%-kal fokozódott. A szisztémás artériás vérnyomás 20%-kal csökkent. 5.0 mg/kg intraduoderiális dózis hatására az MCF-érték körülbelül 30%-kal növekedett, és 60 percig változatlan muradt. Biokémiai-farmakológia] vizsgálatok Az alábbi vizsgálatokat végeztük abból a célból, hogy a 22. (23., 26.) sorszámú vegyület különböző enzimekre, elsősorban a Bzivizomsejt membránjához kötött enzimekre kifejtett hutását felderítsük. A 22. sorszámú vegyület hatása a Na-K-ATP-éz és NADH-oxidúz enzimekre A szivizoin8ejtból szarkolemma-készltményt állítottunk elő BerB módszerével fD.M. BerBí Biochem. BiophyB. Acta 555, 131 (1979)1. A NADH-diklór-fenol-reduktázt enzim-elemzó (Centrifi-CHEMB műszer) segítségével határoztuk meg. A Na-K-ATP-éz aktivitását 50 millimólos Tris-HCl-oldatban 7,5 pH-értéken mértük. Az quabain - amelyet összehasonlítás céljából használtunk - 10"7 mól koncentrációban erősen gátolta a Na-K-ATP-ázt, és csak enyhén csökkentette a NADH-indofenol-reduktéz aktivitását. A 22. sorsámú vegyület ezeknek az enzimeknek az aktivitását még 10'4 mól koncentrációban sem befolyásolta. A 22. sorszámú vegyület hatása a Ca2'-ionok kifelé irányuló áramlását szabályozó Ca-ATP-áz enzimre A szívizomsejt membránjához kötött Ca-ATP-áz aktivitását McNamara módszerével mértük [J.Biochem. 75, 795 (1974)]. In vitro kísérletek során a 22. sorszámú vegyület 10'4 mól koncentrációban az enzim aktivitását Ka=0,83 millimal kontrollértékról Ka—1,8 millimolra változtatta: ez csupán csekély hatást jelent. További kísérleteink során a 22. sorszámú vegyületet 5 napon ót 2 mg/kg mennyiségben intraperitoneáliBan adagoltuk, majd az így kez.eit állatokból ex vivo mintát véve úgy találtuk, hogy a Ca,4-ATP-óz aktivitása (1 g Bzivszóvetre korrigálva) a fenti kezelés hatására 30%-kal csökkent. A 22. sorszámú vegyület hatása 4SCa“~- ionok (i zotop Ca2,-ionok) szarkopluzma 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
