195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
9 195822 10 kell ellátni. Ilyen védócsoportok közismertek, s ezek közül a találmány szerinti vegyületek előállítása során különösen jól alkalmazható a benzilcsoport, amelyet a kívánt reakció végrehajtása után ismert módon, célszerűen hidrogenolízissel, például katalitikus hidrogénezésael távolíthatunk el. Az (I) általános képletű bázisok - célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható- savaddíciós BÓvá alakítását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist alkalmas szerves oldószerben oldjuk, és hozzáadagoljuk a megfelelő savat, vagy' e sav alkalmas szerves oldószerrel készült oldatát. Az így kapott sólerméket szűréssel vagy az oldószer vákuumban való lepárlása útján elkülönítjük, s kívánt esetben ismert módon, például étkristélyosítéssal tisztítjuk. Savkoroponensként előnyösen valamely nem toxikus szervetlen sav - például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav - vagy nem toxikus szerves sav - így ecetsav, borkősav, maleinsav, fumársav - alkalmazható. Ha a savkomponens szervetlen ásványi sav, akkor oldószerként célszerűen rövid Bzénláncú alkanolt, például etanolt vagy izopropanolt, esetenként acetont alkalmazhatunk; ha a savkomponens szerves sav, akkor oldószerként célszerű valamely rövid szénláncú alkanol, például etanol vagy izopropanol, vagy valamely alacsony (50-90 °C) forrásponté alifás keton - így aceton vagy metil-etil-keton - vagy valamely éter, előnyösen dietil- vagy diizopropil-éter használata. A találmány szerinti a.) eljárás végrehajtásához szükséges (II) általános képletű kiindulási vegyületekben R10 előnyös jelentése klóratom vagy 4-toluol-szulfonil-oxí-csoport. Azoknak a (II) általános képletű vegyületnek, ahol R10 jelentése klóratom, egy része az irodalomból ismert (lásd például: Him. Get. Szoed. 1972, 1985.) Azok a (II) képletű vegyületek, amelyeket eddig nem írtak le, az irodalomban leírt eljárásokkal vagy azokkal analóg módszerek segítségével előállíthatok. Azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol R10 jelentése alkánvagy arénszulfonil-oxi-CBOport, új vegyületek, amelyek például úgy állíthatók elő, hogy egy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet - ahol RJ jelentése hidroxil-csoport- ismert módon, bázisos közegben a megfelelő alkén- vagy arénszulfonil-kloriddal reagálta tjük. E módszert a 23. példában részletesebben bemutatjuk. Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, ahol R10 jelentése raetil-szulfonil-csoport, szintén új vegyületek. Ezeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol Rlc jelentése metil-tio-CBOport, ismert módon oxidálunk. E módszert a 26. példában részletesebben bemutatjuk. A megfelelő metil-tio-szérmazékok egy része ismert [Him. Get. Soed. 1973, 1711. Az új metil-tio-vegyületek az ismertek előállítására leírt eljárásokkal, vagy azokhoz hasonló módszerekkel hozhatók létre. Az li*’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakítása során alkalmazott R“X általános képletű vegyületek túlnyomó része ismeri (lásd például: 13. H. Ródd: Chemistry of Carbon Compounds, kiadó: Elsevier Publishing Co., London, 1951, 615. old.), az új vegyületek az ismertek előállításéra leírt eljárásokkal vagy azokhoz hasonló módszerekkel hozhatók létre. Mint a bevezető részben említettük, a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek értékes biológiai hatással, elsősorban az elégtelenül működő szívizomzat teljesítményét növelő ún. kardiotóniás (pozitív irvotróp) hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek szivizomteljesíl.niényl - a továbbiakban nemzetközi rövidítéssel: MCF (Myocardial Contractile Force) - növelő hatását ín vivo kísérletekben Etz alábbi módszerekkel állapítottuk meg. A) Vizsgálat altatott macskákon: Az éllatokat 30 mg/kg intravénásán adott pentobarbitál-nátriummal elaltattuk, és mesterséges lélegeztetés közben mellkasukat megnyitottuk. A pericardium nyitása után strain gauge ívet erősítettünk a balkamra epicardiális felszínére [J. Pharm. Exp. Ther. 90, 26 (1947)J Walton Brodie módszere szerint. A vérnyomást úgy mértük, hogy az állatok combartériájába katétert helyeztünk, amelyet P 23 Db nyoinásétvivóvel és elektromanoinéterrtd kapcsoltunk össze. A hatóanyagokat a combvénába helyezett kanülön keresztül adagoltuk; az intraduodenális adagolás céljára a doudenumba helyezett kanült használtunk. Kísérleteink kezdetén intravénásán 0,2 fig/kg izoproterenolt adagoltunk a szívizomzat reakciókészségének ellenőrzése céljából. Az MCF értéket (MCF-választ) a hatóanyagok beadása előtti alapérték százalékos változáséban fejeztük ki. Az MCF-nővelő hatást az 1. táblázatban az intravénásán 5 mg/kg mennyiségben adagolt vizsgálati hatóanyag és az intravénásán 0,2 pg/kg menynyiségben adagolt izoprolerenol hatásénak viszonyszúinában adtuk meg. Kísérleteink során az izoproterenolt nem valódi összehasonlító (referensi anyagként, hanem belső standardként alkalmaztuk. 1. táblázat (1) képletű vegyületek MCF-fokozó hatása nyitott mellkasé, altatott macskában 5 mg/kg dózis intravénás adagolása vitán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
