195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
5 195822 6 Az utóbbi évtizedben egyre növekedett a terápiás igény olyan hatóanyagok iránt, amelyek hosszabb időn át orális úton, mellékhatások fellépése nélkül képesek az elégtelenül működő szívizorazat teljesítményének növelésére. E kutatások több új, kardiotóniás hatású vegyület kidolgozását eredményezték. Ezek nagyobb, kiemelkedő csoportjai, néhány példán, a következőképpen jellemezhetők: Az adrenerg bétaj-agonisték (specifikusan a szívizomsejteket serkentő anyagok) részletesen - klinikai vizsgálatokban is - tanulmányozott reprezentánsa a prenalterol [1-- (4-hidroxi-fenil) -3- (tercier-butil-amino)-2- -propanol]. E vegyület akut szívelégtelenségben intravénásán alkalmazva igen hatékony, hosszabb időtartalmú, orális kezelés során azonban a szív munkáját már nem javítja [J. Cardiovasc. Pharm. 6, 491 (1984)). A pirbuterol [l-(5-hidroxi-6-hidroximetil-2-piridil)-2-(tercier-butil-aminp)-etanol]- amely mind a bétái -, mind a bétaj-adrenerg receptorokat stimulálja - néhány hetes kezelés során orálisan is kedvező hatású, hosszabb időtartamú alkalmazása azonban megszokással jár [New Engl. J. Med. 305, 185 (1981)]. A „bipiridin"-tipusú kardiotóniás anyagok hatása az adrenerg béta-agonisták hatásmódjától eltérő, de még nem tisztázott. E vegyületcsoport kiemelkedő képviselője, az amrinon [3-amino-5-(4-piridil)-lH-2-piridinon] orálisan alkalmazva krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek szívperctérfogatát (kilökési teljesítményét) jelentősen fokozza, és a perifériás erek ellenállásét is' csökkenti, súlyos vérképi mellékhatásai azonban terápiás felhasználhatóságát lényegesen korlátozzák [Am. J. Med. 72, 113 (1982); Brit. J. Clin. Pharm. 17, 317 (1984)). Az imidazo-piridinek vegyületosztályába tartozó Bulmazol (2-(2-metoxi-4-metilszulfinil-fenil)-lH-imidazo[4,5-b) piridin) a kardiotóniás hatáson kívül értágító hatással is rendelkezik. Klinikai vizsgálata a kedvező, célzott terápiás hatáson kívül meglehetősen nagy gyakorisággal fellpó mellékhatásokat tár fel [Annál. Cardiol. Anghiol. 33, 219 (1984)]. A szívglükozidoktól eltérő kardiotóniés (pozitív inotróp) hatású anyagok fontosabb képviselőinek biológiai sajátságai arra mutatnak, hogy változatlanul állandóan igény áll fenn újabb, krónikusan alkalmazható, mellékhatásoktól mentes, tehát az eddigieknél biztonságosabban alkalmazható hatóanyagok iránt. Vizsgálataink Borán meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új pirimido[5,4-b)[l,4]oxazin-származékok - ahol R*, R3, R3, R* és R® jelentése a bevezetőben megadott - a fentiekben említett hatástani igényeknek messzemenően megfelelnek. Az (I) általános képletül vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a.) olyan (1) általános képletű vegy illetek előállítására, ahol R1, R3, R* és R® jelentése a bevezetőben megadott és, R3 jelentése -NR5R* általános képletű csoport - amelyben R5 és R6 jelentése a bevezetőben megadott - egy (11) általános képletű vegyületel - ahol R1, R3, R4 és R“ jelentése a fenti, és K10 kilépő csoportot jelent - egy HNR5R6 általános képletű aminnal, amelyben R6 és R6 jelentése a fenti vagy annak R5 helyén amino-védőcsoporlot tartalmazó származékával reagállaljuk; és kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R3 és R4 jelentése a bevezetőben megadott, R3 jelentése NR5R6 általános képletű csoport - ahol R5 és R6 jelentése a bevezetőben megadott - és R® jelentése 2,3-dihidroxi-l-propil-csoport, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, R3 és R4 jelentése a fenti és R“ hidrogénatomot jelent - vagy annak R5 helyén aminovédő-csoportot tartalmazó származékát 2,3-epoxi-propanollal hozunk reakcióba, vagy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R3 és R4 jelentése a bevezetőben megadott, R3 jelentése -NRBR* általános képletű csoport - ahol R5 és R6 jelentése a bevezetőben megadott - továbbá R® jelentése a hidrogénatom és a 2,3-díhidroxi-1-propilcöoport jelentést kivéve a bevezetőben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol RJ, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és H* jelentése hidrogénatom, vagy annak R5 helyén amino-védöcsoportot tartalmazó származékát egy R®X általános képletű vegyüiettel - ahol R® jelentése a hidrogénatom és a 2,3-dihidroxi-l-propilcsoport. jelentést kivéve a bevezetőben megadott és X kitépő csoportot jelent - reagáltatunk, és a fenti eljárások bármelyikével kapott termékről az R5 helyén adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénvagy klóratom, továbbá morfoliriocsoport. és R9 jelentése a bevezetőben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R2 jelentése klóratom, vagy morfoliriocsoport, és R9 hidrogénatomot jelent, egy R9X általános képletű vegyüiettel - ahol R® jelentése a hidrogénatom és a 2,3-dihidroxi- 1-pvopilcsoport jeleniést kivéve a bevezetőben megadott és X kilépő csoportot, jelent - vagy 2,3-epőxi-pi opals.11a] reagáltatunk, majd kívánt esetben eg;. így kapott vegyületiol katalitikus hi<1 rogénezéssel az R2 helyén álló klóratomot. élt,’\ old juk, ós/vagy kívánt esetben valamely fenti módon kupolt (I) képletű bázist valamely savaddieiós sójává alakítunk és/vagy kívánt esetben egy savaddiciós sót egy másik savaddíciós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
