195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
3 195822 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirimido{5,4-blf l,4]oxazin~származékok - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkílcBoport, RJ jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy-NR5R* általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése aminocsoport, egyeneB vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxil-, merkapto-, amino-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, furil-, benzol l,4]dioxán-2-il~, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy egy - adott esetben halogénatommal egyszeresen vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilvagy fenoxiCBoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidil- vagy morfonílilcsoporttal lehet helyettesítve; továbbá -NR5R* morfolino- vagy adott esetben egy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy egy 1-4 szénatomos hidroxí-alkil-caoporttal helyettesített piperazinocsoporlot is jelenthet, vagy R* jelentése hidroxi-(l-4 szónatomos)-alkilcsoport és R* jelentése fenil-(l-4 szónatomos)-alkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, R3 eß R* azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R® jelentése hidrogénatom, egy oxo-, ciano-, amino-karbonil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, piridil- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy hidroxicsoporttal kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R® jelentése hidrogénatom, akkor R3 jelentése csak hidrogénatomtól, klói— atomtól, továbbá morfolínoc8oporttól eltérő lehet, vagy ha R® jelentése benzilcsoport, akkor R2 jelentése csak -NR5R6, mégpedig morfolinocsoporttól eltérő -NR5RS CBoport lehet, -ezek tautomerjei, valamint ezek keverékei és mindezek savaddiciós sóinak az előállítására. A találmány továbbá eljárás a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új piriraido[5,4-b]- 11,41-oxazin-Bzármazékok értékes farmakodinémiás, főként vérkeringósi, elsősorban az elégtelenül mükődő szivizomzat teljesítményét növelő (pozitív inotróp, kardiotóniás) hatást mutatnak. Egyes találmány szerinti vegyíiletek a koszorúerek vérkeringését is kedvezően befolyásolják. A tulóliminy szerinti vegyületek egyik különösen előnyös csoportját azon (í) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R1 jelentése 1-4 szérmloinos alkilcsoport, li2 jelentése ~NESR® általános képletű csoport, ahol R5 és Ku jelentése a fenti, továbbá R3 és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénalcin vagy 1-2 szénutomos alkilcsoport és R® jelentése hidrogénatom vagy oxocsoporttal vagy egy ciano-, egy amino-karbonil- vagy egy 2-5 szénutomos alkoxikarbonilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületek egy másik különösen előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek alkotják, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése klóratom, R3 és R* jelentése hidrogénatom, R® jelentése hidroxilcsoporttul kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkil- CBoport. A tulálmány szerinti új pirimido [5,4-bl[ l,4]oxazin-származékok szerkezetileg egy viszonylag kevéssé tanulmányozott gyürűrendszerhez tarloznak. B vegyüleltípust illetően az irodalomban csupán néhány közlemény található. így pl. I. V. Szazonov és T. SZ. Szafonov (Him. Get. Soed. 1972, 1285) főként 2-es helyzetben amino-, acetamido- és metil-, valamint 4-es helyzetben hidroxil-, metilcsoportot vagy klóratomot tartalmazó származékokat írtak le; keBÓbb (ugyanott, 1973, 1694) 6,7-lielyzelben kettőskötési és 6-os helyzetben etoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását közölték; leírtak továbbá 6-os helyzetben rövid szénláncú alkilcsopor lókat hordozó származékokat (ugyanott, 1976, 681); valamint 4-es helyzetben morfolinilcsoportot tartalmazó vegyületel is ismertettek (ugyanott, 1978, 391). Közismert, hogy a vérkeringéssel kapcsolatos betegségek (pl. a krónikus szivizom-elégtelenség, szívizom-infarktus, mBgas vérnyomás) a leggyakoribb elhalálozási okok közé "mrtoznak. A betegségek e kategóriáján belül állandóan növekszik a szívbetegek, közelebbről az olyan szívbetegek száma, akik krónikus szívizom-elégtelenségben szenvednek E betegség kezelése ma túlnyomóan szív glükozidokkal történik; köztudott azonban, hogy a gyógyszerek alkalmazása tóid) okból sem veszélytelen. Egyrészt mellékhatásokkal (pl. hradycardiával, azaz a pulzusszám csökkenésével és ritmuszavarokkal) kell számolni, másrészt a dózis beállítása nehéz, egyéni megítélést és az orvos részéről nagy óvatosságot kíván, mert e hatóanyagok terápiás szélessége csekély. Ezen kívül néhány esetben, például akut és infarktust követő szívelégtelenségben nem alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
