195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195820 10 dául gonorrhea kezelésére emlősöknél, beleértve az embert is. Különösen jó antibakteriália hatást mutatnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R’ jelentése egyenes, elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport és a leghosszabb láncrész az elágazó vagy gyűrűs láncoknál 1-4 szénatomot tartalmaz. Ilyen R’ helyettesítőre példaképpen az etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil- vagy ciklohexilcBoportot említhetjük. A 6’-(n-propil)-spektinomicin, 6’-(n-butil)-spektinomicin ób a 6’-(n-pentil)-Bpektinomicin különösen hatékony antibakteriális vegyületek. A találmány szerinti eljéráBBal előállított vegyületek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- ós/vagy segédanyagokkal összekeverve olyan, embereknek és állatoknak való beadásra alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatók, mint például a steril parenteráliB oldatok vagy szuszpenziók, szemcseppek és viz-az-olajban típusú emulziók. Parenterális beadásra olyan folyékony halmazállapotú készítményeket állítunk elő, amelyeket a hatóanyag és egy steril hígítóanyag, előnyösen víz felhasználásával készítünk. A hatóanyagot az alkalmazott hígítóanyag minőségétől, illetve koncentrációjától függően a hígítóanyagban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Oldatok készítése Borán a hatóanyagot injektálásra alkalmas vízben oldjuk, majd szűréssel sterilizáljuk azt megelőzően, hogy alkalmas fiolába vagy ampullába töltenénk ób az utóbbiak valamelyikét lezárnánk. A hígítóanyagban előnyösen adalékanyagokat, például helyi érzóstelenítőket, konzerválóanyagokat és pufferolóanyagokat oldhatunk. A stabilitás növelés céljából az így kapott kompozíciót a fiolába töltését kővetően megfagyasztjuk és a vizet vákuum alatt eltávolítjuk. A Bzáraz liofilizált port ezután a fiolában lezárjuk és a gyógyászati készítmény csomagolásánál injektálásra alkalmas vizet tartalmazó fiolát adagolunk, hogy a felhasználást megelőzően a folyékony halmazállapot visszaállítható legyen. A parenterális szuszpenziók ugyanígy állíthatók elő, azzal a különbséggel, hogy a hatóanyagot feloldása helyett szuszpendáljuk a hígítóanyagban és a sterilizálást nem BzűrésBel hajtjuk végre. Ilyenkor a hatóanyagot etilén-oxid dal sterilizáljuk azt megelőzően, hogy a steril hígítóanyagban BzuBzpendálnánk. Előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedveBÍtÖBzert adagolunk a kompozícióhoz a hatóanyag egyenletes eloszlásának biztosítása céljából. A leírásban használt „dózisegység" kifejezés alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak embereknél és állatoknál egységes hatóanyagmennyiség beadására. Mindegyik ilyen dózisegység az elérni kívánt gyógyhatás alapján számított hatóanyagmennjriséget tartalmaz a szükséges hordozó- ós/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetjük az ampullákat, fiolákat, mérhető hatóanyagmennyiség leadáséra alkalmas aeroszólos készítményeket, bármelyik ilyen készítményből több egységet tartalmazó készleteket és bármely e célra ismert egyéb kiszerelési formál. A kezelés sorén értelemszerűen a hatóanyagból hatásos mennyiségeket alkalmazunk. Ezek nagysága a szakember Bzámára jól ismert módon igen sokféle tényezőtől, így például a beadás módjától vagy az adott vegyület hatékonyságától függ. Emberek esetén a dózis egyetlen beadással mintegy 2-4000 mg lehet bakteriális fertőzések kezelése esetén. Közelebbről az egyszeri dózis például mintegy 5 mg és mintegy 200 mg közötti lehet. A találmány közelebbről a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Szakember számára érthető, hogy az ezekben a példákban említett vegyületek megfelelő sztereoizomerjeit is a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. 1. referenciapélda N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-2,6-di-0--f or mii-spe k tinomicin Keveróvel és hőmérővel ellátott 5 literes lombikba bemérünk 1,33 liter etil-acetátot és 255 ml 97%-os hangyasavat, majd száraz jégből és acetonból álló hűtő fürdővel végzett hűtés közben 618 ml ecetsavanhidridet adagolunk olyan laBsú tempóban, hogy a hőmérséklet -40 ®C alatt maradjon. Ezután a reakcióelegyhez lassan 1,09 liter piridint adagolunk úgy, hogy a hőmérséklet -40 °C körül maradjon. Ezt követően 100 g N,N’-dibenzil- oxi-spektinomicint adagolunk, majd a hűtő fürdőt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk e;gy éjszakán át végzett keverés közben. A reakcióelegyet ezután 1,65 liter etil-acetattal hígítjuk, majd 675-675 ml 0,5 normál sósavoldattal ötször, 675-675 ml vízzel kétszer, 675- -675 ml lOX-os vizes nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és végül 675-675 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk. Szárítás és az oldószer_ elpárologtatása után 105 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. OMR (Dn-aceton): 201,6, 161,4, 161,0, 157,1, 133,6, 129,1, 128,4, 128,1, 97,1, 92,1, 73,7, 71,7, 68,3, 67,7, 67,6, 65,9 és 56,1 ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
