195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

195820

12

2. referenciapélda

N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-2,6-di-0--formil-2’-(0-acetil)-spektinomicin-enol-acetét

250 ml-es lombikba bemérünk 7,0 g N,N’-di(benzil-oxi-karbonil)-2,6-di-0-formil-spektinomicint, 15,0 ml ecetBavanhidridet,

30,0 ml piridint, 0,5 g dimetil-amino-piridint éB 50 ml etil-acetálot (a többi komponenst adjuk az utóbbihoz), majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át 55 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően 500 ml etil-acetóttal és 500 ml hexánnal hígítjuk, majd 1-1 liter 0,6 normál BÓsavoldBttal háromszor, 0,5 liter 0,6 normál sósavoldattal egyszer, 500-500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és végül 500-500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat elegyítjük, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepéroljuk, 7,0 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

CMR (D6-aceton): 168,9, 167,7, 161,4,

161,0, 157,1, 139,9,

137,8, 129,1, 128,4,

128.2, 128,1, 122,8, 94,7,

92.2, 74,1, 71,3, 69,1,

67.6, 67,2, 56,3, 55,5,

31,4, 30,7, 21,1, 21,0 és 20,7 ppm.

3. referenciapélda

N,N’-di(Benzil-oxi-karbonil)-2,6-di-0--formil-2’-(0-acetil)-4’,5’-didehidro-spektinomicin

75 ml szén-tetrakloridban feloldunk 5,26 g N,N’-di(benzil-oxi-karbonil)-2,6-di-0- -formil-2’-{0-acetil)-spektinomicin-enol-acetátot, majd a kapott oldathoz 1,05 g dibróm-dimetil-hidantoint adunk. Iniciátorként látható fényt alkalmazva az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 20 perc leforgása után a kapott oldatot lehűtjük, majd 200 ml kloroformmal és 100 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist 60 ml

vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 5,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

CMR (Ds-aceton): 182,4, 173,4, 170,0,

161.6, 161,0, 157,0,

137.6, 129,2, 128,6,

128.2, 103,4, 95,7, 93,1,

73,7, 72,1, 67,8, 66,9,

56,1, 55,7, 31,8, 30,6 és

21,0 ppm.

4. referenciapélda

N,N’-di(Benail-oxi-karbonil)-2’-(0-ace-til)—6—[ (dimetil-amino)-metilén]-4,,5'-didehidro-8pektinomicin

22,0 g (34,4 millimól) N,N’-di(benzil-oxi-karbonil)-2’-(0-acetil)-4’,5’-didehidro-spektinomicin és 100 ml dimetil-formamid-dimetilacetál 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 50-55 °C-on 7 órán át melegítjük Drieritevédelem mellett. A kapott barna oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot olyan 250 g szilikagélen kromatografáljuk, amelyet nedvesen töltöttünk be egy 2 literes, színtereit üvegből készült tölcsérbe. Az eluálást 1,5 óra leforgása alatt 2 liter 5% acetonitrilt tartalmazó kloroformmal, 3 liter 33% acetonitrilt tartalmazó kloroformmal és 6 liter 50% acetonitrilt tartalmazó kloroformmal végezzük, 0,5 literes frakciókat szedve. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan, futtatószerként acetonitril és kloroform 1 : 1 térfogatarényú elegyét használva értékeljük, majd a terméktartalmú frakciókat összeöntjük. így egyrészt 19,78 g mennyiségben tiszta terméket kapunk, másrészt olyan 3,30 g mennyiségű terméket is, amely bizonyos mennyiségű dimetil-formamidot tartalmaz. Az utóbbi termékrészt 60 g szilikagélen ismételt kromatografálásnak vetjük aló, 2,"5 g mennyiségben tiszta terméket kapva. Az ÖBSzhozam 22,53 g (94%-os kitermelés). Cirkuláris dikroizmus - továbbiakban CD - (metanol):

(0)311 nn = 10 400 ± 1200.

(0)285 na = 2500 ± 1200.

(0)216 na = 1200 ± 1200.

IR-spektrum

(mull):

3380,

1750,

1695,

1675,

(váll)

, 1600,

1 1555,

1500,

1385,

1350,

1280,

1240,

1195,

1185,

1145,

1110,

1085,

1065,

1025,

1000,

960,

770,

740 és

645

cm"1.

PMR (CDCla,

«):

2,13

(3H, s), 2,82

(3H,

s), 2,89 (6H, széles s), 2,91 (3H, s), 5,10 (4H, széles s), 5,16 (1H, s), 5,97 (1H, s) és 7,30

(10H, s)

CMR (CD3COCD3): 20,9, 31,2, 31,5, 30-44

(széles), 36,3, 59,6,

66,2, 67,3, 74,6, 75,4,

88.7, 94,9, 95,0, 95,1,

95,5, 128,3, 129,1, 137,9,

138,0, 150,3, 157,2,

157.7, 163,3, 169,8,

171,2 és 180,3 ppm.

Tömegspektrum, m/c (diTMS): 839 (M+), B24, 797, 779, 730 és 688

(csúcsok kiegyenlítettek).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7