195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 195818 20-8-bróra-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9II-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid 296 #C-on bomlik. Kitermelés: 95%. d) 4,33 g (12 millimól) (S)-8-bróm-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid és 15 ml N,N-dimetil-formamid szuBzpenziójához 3,4 ml (23,2 millimól) N,N-dimetil-acetamid-dimelilacetált adunk. A reakcióelegyet 70 percen ét 115 6C-on keverjük, majd a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, N,N-dimetil-formamiddal ób dielil-éterrel mossuk és magaBvékuumban 80 *C-on szárítjuk. Kitermerléa: 81%. e) A kapott közbenső termékhez (amely olyan (II) általános képletű (S)-vegyület, amelyben Q jelentése -CON=C(CH3)N(CHj)2 caoport; R2 és R3 együtt trimotilén-csoportot képeznek; R4 jelentése brómatom és Rs jelentése hidrogénatom) 3,5 ml vizet, 3,5 ml 4 n nótrium-hidroxid-oldatot, 13 ml dioxánt, 0,96 g (13,8 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 18,5 ml jégecetet adunk. A reakcióelegyet 20 percen ét 90 °C-on keverjük, majd az adott oldatot kb. 80 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 85 “C-on szárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással, 1 : 4 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluáléssal és metilén-klorid/etil-acetát elegyból végzett atkristályosítással tisztítjuk. A kapott (S)-8-bróm-ll,l2, 13,13a-tetrahidro-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5- -il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin 237-238 °C-on olvad. Kitermelés: 59%. 6. péld a a) 6,33 g (20 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karboxamidot 25 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk ób 12,4 ml (85 millimól) N,N-dimetil-acetamid-dimetilacetált adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 115 °C-on keverjük, majd a BzuBzpenziót 1 órán át hűlni hagyjuk, a terméket szűrjük, N,N-dimeti)-formamiddal és dietil-éterrel mossuk éB maga6vákuumban 80 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 90%. b) A kapott közbenső termékhez (azaz olyan (II) általános képletű (S)-vegyülethez, amelyben Q jelentése -CON=C(CH3)N(CH3)2 csoport; R2 és R3 együtt trimetilén-csoportot képez; R4 jelentése klóratom és R5 jelentése hidrogénatom) 6,2 ml vizet, 6,2 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot, 24 ml dioxánt, 1,67 g (24 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot é.6 33 ml jégecetet adunk. A reakcióelegyet 40 percen át 90 °C-on keverjük, majd 85 ml vízzel hígítjuk, 0 “C-ra hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografáléssal, 3 : 2 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel, majd etil-acetáltal végzett elualással tisztítjuk, végül metilén-klorid és toluol elegyéből étkrÍ6tályosltjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-on 233- 234 “C-on olvad. Kitermelés: 52%. 7. példa a) 368 g (1 millimól) l-{[(S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5-a)pirrolo(2,l-c) (1,4 )benzodiazepin-l-il]-kar bonil)-imidazolt 7 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, majd 111 mg (1,5 millimól) acetamidoximot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át 60 “C-on melegítjük, majd 30 ml vízbe öntjük, metilén-kloriddal ötször extrahéljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Kitermelés: 92%. b) A maradékot (amely olyan (II) általános képletű (S)-vegyületet tartalmaz, amelyben Q jelentése -C00N=C(CH3)NHj csoport; R2 és R3 együtt trimetiléncsoportot képeznek; R4 jelentése klóratom és R5 jelentése hidrogénatom) 5 ml jégecetben oldjuk és 120 “C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepéroljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és etil-acetáttal eluéljuk. Az eluátum bepárlésa után 230-231 °C-on olvadó (S)-8-klór-l 1,12,13,13a-te trahidro-l-( 3-metil-] ,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont nyerünk. Kitermelés: 59%. 8. példa a) 3,68 g (10,4 millimól) l-(((S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazoí l,5-a)l 1,4 )benzodiazepin-l-il )-karbonil}-imidazol, 1 g (13,5 millimól) acetamidoxim és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét két és negyed órán át 50-60 °C-on keverjük. A szuszpenziót 80 ml vízbe öntjük, szűrjük, vízzel mossuk és magasvékuumban 80-90 “C-on szárítjuk. A kapott 0-([{S)-8-klór-12,12a-- dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-- a) (l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil)-acetamidoxim 267 “C-on olvad. b) 3,35 g (9,3 millimól) 0-(((S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil}acetamidoximot 15 ml jégecettel elegyítünk, majd a reakcióelegyet 120 “C-on másfél órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen történő kromatografálással, elil-acetátos eluálÓBsal és metilén-klorid/etil-acetél elegyból végzett étkrisLólyositással tisztítjuk. A kapott (S)-8- -klór-12,12a-dihidro-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-911,1 lH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
