195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 195818 22 (l,4)benzodiazepin-9-on 239-240 °C-on olvad. Kitermelés: 48%. 9. péld a a) 7,1 g (26,3 millimól) (S)-l,10a-dihidro-5-(trifluor-metil)-azeto(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion és 30 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatához -40 “C és -30 °C közötti hőmérsékleten 1,09 g (25 millimól) nótrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, az elegyet a fenti hőmérsékleten további 50 percen át keverjük, majd -60 °C-on 5,3 ml (25 millimól) foszforsav-difenil-észter-kloridot csepegtetünk hozzá. Eközben 3 g (26,3 millimól) kálium-tercier-butilátot 8 ml vízmentes N,N-diroetil-formamidban oldunk, acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtünk, 2,9 ml (26,3 millimól) izocián-ecetsav-etilésztert csepegtetünk hozzá, majd a kapott oldatot az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegybe csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -25 °C fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után az elegyet 20 “C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 1,5 ml jégecet hozzáadáséval semlegesítjük és 150 ml vízbe öntjük. Az elegy t metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyból kristályosítjuk. A kapott (S)-12,12a-dihidro-9-oxo-8-(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter 183-184 °C-on olvad. Kitermelés: 49%. b) 4,44 g (12,2 millimól) (S)-12,12a-dihidro-9-oxo-8-(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)iraidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,556 g (13,9 millimól) nátrium-hidroxid, 18 ml etanol és 9 ml víz elegyét egy órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml vízzel hígítjuk, 13,9 ml (13,9 millimól) 1 n sósav hozzáadáséval semlegesítjük, kb. 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban szárítjuk. A kapott (S)-12,12a-dihidro-9-oxo-8-(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (1,4) benzodiazepin-1 -kar bonsav 227-228 °C-on olvad. Kitermelés: 90%. c) 3,5 g (10,4 millimól) (S)-12,12a-dihidro-9-oxo-8-(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (1,4) benzodiazepin-1-karbonsav és 15 ml N,N-dimetil-formamid oldatához részletekben 2,36 g (14 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk és a reakcióé legyet előbb 1 órán ót szobahőmérsékleten, majd háromnegyed órán keresztül 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 40 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéböl kristályosítjuk. A kapott l-([(S)-12,12a-dihidro-9-oxo-8-(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(.2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil)-imidazol 216-218 °C-on bomlik. Kitermelés: 85%. d) 2,1 g (5,4 millimól) l-{[(S)-12,12a-dih id ro-9-oxo-8- (tr if luor-metil) -9H, 11 H-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-il)-karbonilj-imidazol, 0,48 g (6,5 millimól) acetamidoxim és 15 ml N.N-dimetil-formamid elegyet másfél órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 40 ml vízbe öntjük ób metilén-kloriddal négyszer extrahóljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék 0-{[(S)-12,12a-dihidro-9-oxo-8-(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(1,4 )benzodiazepin-l-il)-karbonil)-acetamidoximból áll. A termék analitikai tisztaságú mintájának előállítása céljából 0,4 g nyersterméket kovasavgélen kromatografélunk, 9 : 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluálunk és etil-acetátból átkristályositunk. Bomláspont: 223 °C. Kitermelés: 79%. e) 1,7 g (4,3 millimól) nyers 0—([(S) —12, 12a-dihidro~9-oxo-8~(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil)-acetamidoxim és 10 ml jégecet elegyét előbb 1 órán át 90 °C-on, majd másfél órán keresztül 120 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és metilén-klorid/etil-acetát elegyból átkristályosítjuk. A kapott (S)-12,12a-dihidro-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5- -il)-8-(trifluor-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-9-on 255-256 °C-on olvad. Kitermelés: 40%. 10. példa a) 20 g (66,4 millimól) (S)-7-flur-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5-alpirrolo(2,l-c)(l,4 )benzodiazepin-l-karbonsav és 70 ml N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 14,53 g (89,6 millimól) N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, majd 50 °C-on egy-egy órán át keverjük, utána kb. 300 ml vízbe öntjük, 20 percen ót keverjük, majd a képződő szuszpenziót szűrjük, a maradékot vízzel mossuk és vizsugárszivattyúval előidézett vákuumban 90 °C-on szárítjuk 16 órán át. A kapott 1— {[ (S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil}-imidazo] 206-207 °C-on olvad. Kitermelés: 95,9%. b) 20 g (57 millimól) l-([(S)-7-fluor-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imidazolt 55 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, 9,9 ml 25%-os ammónium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
