195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 195818 18 5,2 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot, 20 ml dioxánt, 1,42 g (20,4 raillimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 28 ml jégecetet adunk. A reakcióelegyet 30 percen ót 90 “C-on keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hütjük, szűrjük, vízzel moBsuk és vákuumban 85 °C-on Bzárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással, etil-acetétos eluálással és metilén-klorid/etil-acetát elegyéből végzett kristályosítással tisztítjuk. A kapott 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-6-on 212-213 °C-on olvad. Kitermelés: 74%. 4. példa a) 4,7 g (12 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilÓBzter és 24 ml In sÓBav elegyét 1,5 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kb. 5 °C-ra hűtjük, Bzűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 85 °C-on szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9- -oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav 261-263 °C-on olvad. Kitermelés: 85%. b) 3 g (8,9 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbon- Bavat 12 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendólunk, majd 2,02 g (12 millimól) 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, 80 ml vízbe öntjük, szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80-90 °C-on szárítjuk. A kapott l-([(S)-8-klór-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonilj-imidazol 273-274 "C-on olvad. Kitermelés: 99%. c) 6,93 g (18 millimól) l-{[(S)-8-klór-7- -fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonilj-imidazol és 20 ml N,N-dimetil-formamid szuszpenziójéhoz 3 ml (kb. 39 millimól) 25%-os vizes ammónium-hidroxidot adunk és a reakcióelegyet 1 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük, a terméket 10 perc múlva szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80-90 °C-on szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iraidazo( l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid 300 °C felett olvad. Kitermelés: 96%. d) 5,35 g (16 millimól) (S)-8-klór-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-knrboxamid éB 20 ml N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához 4,5 ml (30,7 millimól) N,N-dimetil-acetamid-dimetilapelált adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 115 °C-on keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük, 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, 30 perc múlva szűrjük dietil-éterrel mossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 74%. e) A kapott reakciótermékhez (azaz olyan (II) általános képletű (S)-vegyűlethez, amelyben Q jelentése -CON=C(CH3)N(CHj)j csoport, RJ és R3 együtt trimetiléncsoportot képeznek, R4 jelentése klóratom és R5 jelentése fluoratom) 4,3 ml vizet, 4,3 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot, 16 ml dioxánt, 1,16 g (16,7 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 22,5 ml jégecetet adunk. A reakcióelegyet 35 percen át 90 °C-on keverjük, majd az oldatot 120 ml vizzel hígítjuk, 0 “C-ra hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 80 °C-on Bzárítjuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással, 1 : 4 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluélással és metilén-klorid/etil-acetát elegyéből történő átkristályositással tisztítjuk. A kapott (S) —8—klói—7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahid:’0-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo;i,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-on 245-246 °C-on olvad. Kitermelés: 49%. 5. példa a) 10,5 g (25,1 millimól) (S)-8-bróra-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter és 50 ml In sósav elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 ®C-ra hűtjük, szűrjük, vizzel mossuk és magasvákuumban 90 °C-on szárítjuk. A kapott (S)-8-bróm~ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav 271 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 98%. b) 8,98 g (24,8 millimól) (S)-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iraidazo(l,5- -a )pirrolo( 2,1-c) (1,4-) benzodiazepin-1 -karbonsav, 5,62 g (33,7 millimól) l,l'-karbonil-diimidazol és 40 ml N,N-diraetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 25 percen ót, majd 55 °C-on másfél órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 90 ml vízbe öntjük, 30 perc múlva szűrjük, vízzel mossuk és raagasvókuumban 80-90 °C-on Bzárítjuk. A kapott 1- -([ (S)-8-br óm-11,12,13,13a-te trahidro-9-oxo-9H-imidazo( l,5-a)pirrolo(2,l-c) {l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonil)-iroidazol 215-217 ®C-on olvad. Kitermelés: 90%. c) 8,8 g (21,3 millimól) l-([(S)-8-bróm-1 l,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iraidazo( 1,5- -a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-il]-karbonilj-imidazol és 20 ml N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához 3,6 ml (kb. 47 milliói) 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük, 15 perc múlva szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80 °C-on szárítjuk. A kapott (S) — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
