195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195818 32 31 zodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 5 ml 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én és 200 ml N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át 135 °C-on keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyóből történő kétszeri átkristályosítás után 220-221 °C-on olvadó (S)-8-klór-l-(5- -etü-l,3,4-oxadiazol-2-il)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 60%. 22. példa a) 9,95 g (30 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonBav-hidrazid, 35 ml orto-benzoesav-trietilószter és 200 ml etanol elegyét 10 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályoBÍtjuk. a kapott termék az (S)-N’-[E(Z)-oc-etoxi-benzilidén]-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid. Kitermelés: 40%. b) 5 g (10,8 millimól) (S)-N’-[E(Z)-oc-etoxi-benzilidén]-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 230 ml n-butanol és 5 ml 1.8-diazobiciklo[5.4.0] udec-7-én elegyét egy éjjelen ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos ótkrÍ8tályosítás utón 221-222 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro~l-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 84%. 23. példa a) 13,3 g (40 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5- -a) (l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter és 85 ml tetrahidrofurán 50 “C-ra melegített oldatához 1,06 g (48,7 millimól) litium-bór-hidrid és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójót csepegtetjük. A kapott fehér szuszpenziót 70 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20 °C-ra hűtjük és 54 ml 27 ml tömény sósav és 27 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztillóljuk és a vizes maradékot 25%-os ammónium-hidroxiddal meglúgositjuk. Az elegyet jégfürdőn egy órán át kristályosodni hagyjuk, a kiváló anyagot szűrjük, vízzel moBsuk és magasvákuumban 80 °C-on szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-12, 12a-dihidro-l-(hidroxi-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)iniidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-9-on 256-258 °C-on bomlik. Kitermelés: 77%. b) 8,96 g (30,9 millimól) (S)-8-klór-12, 12a-dihidro-l-(hidroxi-metil)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-9-on, 35 g mangán(IV)oxid és 150 ml metilén-klorid elegyét 2 órán ót szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet Dicaliton átszűrjük, metilén-kloriddal utónmossuk és a szűrletet bepároljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéböl történő átkristályosítás utón 210- -211 °C-on olvadó (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)~ benzodiazepin-l-karboxaldehidet kapunk. Kitermelés: 80%. c) 2,09 g (7,3 millimól) (S)-8-klór-12, 12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehid, 0,78 g (9,3 millimól) 0-metil-hidroxil-amin-hidroklorid és 65 ml víz elegyéhez 1,44 g (5 millimól) nátrium-karbonát-dekahidrát és 20 ml víz oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk, a leszűrt anyagot metilén-kloridban felveBzszük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kronatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-ac.etát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítós után 199-200 °C-on olvadó (S)-8- -klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehid-O-metil-oximot kapunk. Kitermelés: 70%. 24. példa a) 81,2 g (234,8 tnillimól) (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter és 450 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját kb. 50 °C-ra melegítjük és a kapott oldathoz 6,1 g (279 millimól) lítium-bór-hidrid 60 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját csepegtetjük. A kapott szuszpenziót 3 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és előbb 40 ml 3 n sósavat, majd 130 ml tömény sósav és 130 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 15 percen ót 40 °C-on keverjük, a tetrahidrofurént vákuumban ledesztillóljuk és a vizes maradékot 25%-os ammónium-hidroxiddal meglűgosítjuk. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80 “C-on szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(hidroxi-metil)-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-on 303- -305 °C-on olvad. Kitermelés: 95%. b) 15,2 g (50 millimól) (S)-8-k)ór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-l-(hidroxi-metil)-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-9-on, 60 g mangán(IV)oxid és 300 ml metilén-klorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 17
