195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 195818 34 elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet Dicaliton átszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Metilón-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 224- 225 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehidet kapunk. Kitermelés: 87%. c) 3,62 g (12 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo{2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehid, 1,88 g (15 millimól) 0-tercier butil-hidroxilamin-hidroklorid és 50 ml víz elegyéhez 4,3 g (15 millimól) nátrium-karbonát-dekahidrát és 30 ml víz oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, vízzel mossuk, a leszűrt anyagot metilén-kloridban felvesszük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromaLografóljuk és etil-acetáttal eluóljuk. Dietil-éteres kristályosítás utón 215-216 “C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-1-kar boxaldehid-0-tercier butil-oximot kapunk. Kitermelés: 75%. 25. példa 3,62 g (12 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13, 13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,1-c) (l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehid, 1,34 g (16 millimól) O-metil-hidroxil-amin-hidroklorid és 45 ml víz elegyéhez szobahőmérsékleten 4,6 g (16 millimól) nátrium-karbonót-dekahidrát és 30 ml víz oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 4 órán át 70 °C-on keverjük. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel moBsuk, metilén-kloridban felvesszük, a metilén-kloridoB fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluóljuk. Etil— -acetót és hexán elegyéböl történő ótkristályosítás után 194-195 °C-on olvadó (S)—8— -klór-11,12,13,13a-tetrahid ro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehid-O-metil-oximot kapunk. Kitermelés: 63%. 26. példa 3,31 g (10 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13, 13a-letrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,1-c) (1,4 )benzodiazepin-l-kar boxamidoxim és 10 ml trifluor-ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluóljuk. Etil-acetát és hexán elegyéböl történő ótkristályositás után 220-221 °C-ori olvadó (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-letrahidro-l-[5-(trifluor-metil)-l,2,4- -oxadiazol-3-il]-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 21%. 27. példa 1,51 g (5 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13, 13 a- te tr ahid ro- 9-oxo-9H-imidazo (1,5-a) pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehid, 1,07 g (5,5 millimól) toluol-4-(szulfonil-metilizocianid), 1 g porított kálium-karbonát és 20 ml metanol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 5 ml-re bepéroljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9 : 1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluóljuk. Etil-acetótos átkristályosítás utón 201- 202 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-(5-oxazolil)-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 60%. 28. példa a) 35,7 g (118 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iraidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karboxaldehid, 9,52 g (137 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid, 14,6 g(214 millimól) nótrium-formiát és 178 ml hangyasav elegyét 6 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot 2,5 liter vízbe öntjük; a kiváló terméket szűrjük és vízzel mossuk. Metilénklorid és etil-acetát elegyéböl történő átkriB- tályosítás után 236-237 °C-on olvadó (S) —8— klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karbonitrilt kapunk. Kitermelés: 83%. b) 20,0 g (67 millimól) (S)-8-klór-ll,12,- 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonitril, 10,06 g (134 millimól) tio-acetamid és 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyét 90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 óra alatt vízmentes klór-hidrogénnel telítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2,5 liter vízbe öntjük, nótrium-hidroxid-oldattal pH 7 értékre semlegesítjük, a kiváló terméket szűrjük, metilén-kloridban felvesszük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és térfogatának felére bepároljuk. Szűrés és etil-acetátoB ótkristólyositás utón 247-248 °C-on olvadó (S)—8— -klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c) (1,4)benzodiazepin-l-karbotioamidot kapunk. Kitermelés: 40%. c) 1,66 g (5 millimól)(S)-8-klór-ll,12,13,- 13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbotioamid, 0,925 g (10 millimól) klór-aceton és 25 ml 1- -propanol elegyét 15 órán át visszafolyató 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
