195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 195818 30 (RS)-8-klór-12,12a-dihidro-l-(5-metil-l,3,4- -oxadiazol-2-il)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(1,5-a) (l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 34,6%. 18. példa a) 10 g (31,5 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5- -a)(l,4)benzodiazopin-l-karbon8av-hidrazid, 70 ml (420 millimól) ortohangyasav-etilészter és 500 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet kb. 100 ml-re bepároljuk ób 0 °C-ra hűtjük. A kiváló terméket szűrjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk. A kapott (S)-N’-[E/Z)-etoxi-metilidén]-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(] ,5- -a)(l,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid 237-238 °C-on olvad. Kitermelés: 78,6%. b) 4,6 g (12,3 millimól) (S)-N’-[E/Z)-etoxi-metilidón]-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karbonBav-hidrazid, 300 ml n-butanol és 5 ml l,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én elegyét 5 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etil-acetatból kétszer átkristályositjuk. A kapott (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-9-on 264-265 °C-on olvad. Kitermelés: 24%. 19. példa a) 34,6 g (100 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahid ro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 100 ml hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét 16 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kb. 150 ml-re bepéroljuk és szűrjük. A kristályosán kiváló terméket szűrjük és éterre] mossuk. Dioxános étkristélyositás után 265-267 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-karbonsav-hidrazidot kapunk. Kitermelés: 46%. b) 5,0 g (15 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 50 ml ortohangyasav-etilészter és 500 ml etanol elegyét 1 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott (S)-N’-[ (E/Z)-etoxi-metilidén]-8-klói—11,12,13,13a-tetrahidro-9- -oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid 223-224 °C-on olvad. Kitermelés: 79%. c) 4,0 g (10,3 millimól) (S)-N'-[E(Z)-etoxi-metilidén]-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonBav-hidrazid, 5 ml l,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én és 300 ml n-butanol elegyét 4 órán ét forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluéljuk. Etanolos átkristályosítós után 229-230 °C-on olvadó (S)—8— -klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont nyerünk. Kitermelés: 24%. 20. példa a) 6,61 g (20 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 40 ml ortoecetsav-trietilészter és 200 ml etanol elegyét 1,5 órán át forraljuk. Az oldatot kb. 30 ml-re bepároljuk és 30 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A kapott (S)-N’-[E(Z)-l-etoxi-etilidén]-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5- -a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid 252-254 °C-on olvad. Kitermelés: 69%. b) 5,10 g (12,7 millimól) (S)-N’-[E(Z)-1- -etoxi-etilid0n]-8-kl0r-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 5 ml 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én és 250 ml N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és elil-acetát elegyéből ' történő ótkristályosítás után 253-254 “C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- -il)-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-9-ont kapunk. Kitermelés: 58%. 21. példa a) 9,95 g (30 millimól) (S)-8-klór-ll,12, 13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pírrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid, 35 ml orto-propionsav-trietilészter és 200 ml etanol elegyét 2 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és jégfürdőn lehűtjük. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. A kapott (S)-N’-[E(Z)-l-etoxi-propilidén]-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c) (l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid 251-252 °C-on olvad. Kitermelés: 64%. b) 6,0 g (15 millimól) (S)-N’-[E(Z)-l-etoxi-propilidén]-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pirrolo(2,l-c)(l,4)ben-5 10 15 23 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
