195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 195818 28 jégecettel semlegesítjük, 1,5 liter vízbe öntjük és melilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovaBavgólen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk éB az eluátum bepárlása után visszamaradó olajat etil-acetét és n-hexón elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-5,6-dihid ro-6-oxo-4H-imidazo (1,5-a) (1,4) benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter 129-130 ®C-on olvad. Kitermelés: 41%. c) 55,6 g (122 millimól) 7-klór-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter és 180 ml trifluor-ecetsav elegyét keverés közben 24 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kb. 500 ml vízben felvesszük és szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mosBuk és magasvákuumban 80 °C-on szárítjuk. A nyersterméket tisztítás céljából 300 ml dioxánban felfőzzük, szűrjük és 250 ml dioxánnal ismét felfőzzük. A két anyalúgot együtt kb. 300 ml-re bepároljuk, a maradékot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, szűrjük, dietil-élerrel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-klór-5,6- -dihidro-6-oxo-4H-imidazo (1,5-a) (1,4) benzodiazepin-3-karbon8av-etilészter 278-279 °C-on olvad. Kitermelés: 34%. d) 9 g (29,4 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3- -karbonBav-etilészter, 1,434 g (35,9 millimól) nátrium-hidroxid, 30 ml etanol és 15 ml víz elegyét vis6zafolyató hűtő alkalmazása mellett 70 percen át forraljuk. A reakcióelegyet 80 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, 8,9 ml (35,9 millimól) 4 n sósav hozzáadásával semlegesítjük és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. Az elegyet kb. 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80- 90 ®C-on szárítjuk. A kapott 7-klór-5,6-dihidro-6-oxo-4H~imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-karbon8av 289 °C-on bomlik. Kitermelés: 91%. e) 7,4 g (26,9 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 30 ml N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához 5,83 g (35 millimól) 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen ót, majd 60 ®C-on 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, szűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 90 °C-on szárítjuk. A kapott l-[(7~klór-5,6-dihidro-6- -oxo-4 H-imidazo(l,5-a) (1,4 )benzodiazepin-3- -il)-karbonil]-imidazol 255-257 “C-on olvad. Kitermelés: 89%. f) 7 g (21,4 millimól) l-[(7-klór-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a) (1,4)benzodiazepin-3-il)-karbonil]-imidazol, 1,91 g (25,9 millimól) acetamidoxim és 45 ml N,N-dimetil-formamid elegyét egy és háromnegyed órán át 70 °C-on keverjük. A kapott szuszpenziót 100 ml vízbe öntjük, fél óra múlva leszűrjük, vízzel mossuk és magasvákuumban 80-90 ®C-on szárítjuk. A' kapott 0-[(7-klór-5,6-dihidro-6~oxo-4H-imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-3-il)-karbonil]-acetamidoxim 269-270 ®C-on bomlik. Kitermelés: 97%. g) 6,41 g (19,2 millimól) 0-[(7-klór-5,6- -dihidro-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-il)-karbonil]-acetamidoxim és 45 ml jégecet szuszpenzióját 1 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal elegyítjük, kb. 0 ®C-ra hűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal elegyítjük, jégfürdőn lehűtjük, szűrjük és a terméket N,N-diir.etil-formamidból átkristályosítjuk. A kapott 7-klór-5,6-dihidro-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazoi-5-il)-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-6-on 295-296 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 19%. 17. példa a) 33,18 g (100 millimól) (S)-8-klór-12, 12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(1,5—a) (1,4) be nzodiazepin-l-kar bonsav-e tilészter, 100 ml hidrazin-hidrát és 300 ml etanol I elegyét 4 órán ét keverés közben forraljuk, majd térfogaténak felére bepároljuk és egy hétvégén át kristályosodni hagyjuk. A kapott (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid 215-217 ®C-on olvad. Kitermelés: 90%. b) 13 g (41 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5- -a)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid 70 ml (400 millimól) ortoecetsav-trietilészter és 350 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kb. 100 ml-re bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és jégfürdőn lehűtjük. A kiváló terméket szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A kapott (S)N’-[(E/Z)-l-etoxi-etilidén]-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azelo(2,l-c)iraidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karbonsav-hidrazid 255- 256 °C-on olvad. Kitermelés: 74%. c) 5,80 g (15 millimól) (S)-N’-[E/Z)-1- -etoxi-etilidén]-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-karbon8av-hidrazid, 5 ml 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én és 300 ml N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjjelen át a reakcióelegy forráspontján keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 239-240 °C-on olvadó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO G5 15
