195816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spartein származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 195816 7 (jumól/liter), amelynek hatására 20 perccel a teszt-vegyület beadása után a frekvencia a kiindulási érték 75%-ára csökken. A B. táblázatban továbbá az összehúzódó erőt csökkentő a szívfrekvenciát csők- 5 kentő dózisok alapján a F 75% /FRQ/ 75% hányadost is megadjuk. A fenti hányadosból a teszt-vegyület terápiás szélességére (a szívfrekvenciacsőkkentő hatás vonatkozásában) lehet következtetéseket levonni. A B. táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek nem-kívánatos negatív inotrop hatásokat gyakorlatilag nem mutatnak, ugyanakkor már nagyon alacsony koncentrációkban szí\ frekvenciacsökkentő és antiaritmiás hatást fejtenek ki. B. táblázat Tengerimalac spontánverő jobb pitvarának frekvenciájára (FRQ), valamint tengerimalac elektromosan ingerelt bal pitvarának ósszehúzódó erejére (F) és funkcionális refrakciós idejére (FRP) kifejtett hatás Teszt-vegyület Hatékony koncentráció (pmól/1) FRQ 75% F 75% FRP 125% Hányados F 75% FRQ 75% 2. példa*) 1.46 >46.4 3.52 >31.8 3. példa*) 6.4 36.9 13.2 5.8 Pentil-sparteín**) 7.5 22.1 9.1 2.9 *> = 2,1 mól L(+) bőr kősavval képzett só alakjában; **) = 2,3 mól L(+)bórkősavval képzett só alakjában; A B. táblázat az irodalomból ismert savas pentil-spartein-L(+)-tartarát (0025069-A1 sz. európai szabadalmi bejelentés) megfelelő adatait is tartalmazza. Az eredményekből kitűnik, hogy az (I) általános képletü új vegyületek terápiás szélessége (a szívfrekvenciacsökkentő hatás vonatkozásában) messze felülmúlja az ismert vegyületét. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek többlet hatását az oxigénmegtakaritó, szivritmusszabályozó és szívfrekvenciabefolyásoló hatások kombinációja jellemzi. A fenti hatásprofil révén az (I) általános képletü vegyületeket is kémiás szívbetegségek (pl. Angina pectoris és miokardiális infarktus), továbbá életveszélyes arítmia kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek dózisa természetesen a hatóanyag aktivitásától, az alkalmazás módjától és a beteg állapotától gg függ; állatkísérletekben 0,01-100 mg/kg testsúly dózisokat alkalmazva általában kielégítő eredményeket kapunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmé- 55 nyunkat a példákra korlátoznánk. (III) illetve (IV) általános képletü kiindulási anyagok előállítása la) (III) általános képletü 'vegyületek előállítása 0,1 mól magnéziumforgácsot 50 ml víz- 65 mentes oldószerbe (tetrahidrofurán) előre bemérünk, majd adott esetben katalizátort (jód) adunk hozzá. Ezután 0,1 mól benzil-k'orid 50 ml oldószerrel (tetrahidrofurán) képzett oldatát csepegtetjük be és a reakcicelegyet a magnézium teljes feloldódásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A benzil-magnézium-klorid-tartalmú reált zióelegyet a 2. példa szerinti reakcióhoz közvetlenül felhasználjuk. 1 b) Fenil-bromidot dietil-éterben magnéziummal reagáltatunk, az 1 a) példában ismertetett eljárással analóg módon. A kapott, fenil-magnézium-bromidot tartalmazó reakcióelegyet a 3. példa szerinti reakcióban közvetlenül felhasználjuk. 1 c) (IV) általános képletü vegyületek előállítása 4,4 millimól n-butil-litiumot (15%-os hexános oldat) 30 ml vízmentes oldószerben (tetrahidrofurán) -78 °C-on oldunk. Ezután 4,5 millimól bróm-fenil 30 ml oldószerrel (tetrahidrofurán) képezett oldatát lassan hozzácsepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 30 percen át -78 °C-on keverjük. A kapott , fenil-lítiumot tartalmazó reakcióelegyet a 3. példa szerinti reakcióban közvetlenül felhasználjuk. 2. példa (I) általános képletü vegyületek előállítása az a) eljárással Az 1 a) példa szerint kapott, 0,05 mól be nzil-magnézium-klór időt tartalmazó reakció-5
