195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
8 195813 9 termékké, például a megfelelő meziléUá, tozilállá, foszfáttá, szulfáttá és hasonlókká. Az A. reakcióvázlat szerinti eljárás 1. lépésében a (III) általános kópletű kiindulási vegyületet, például o-nitro-Ri’,Rj,Raszubsztituélt benzil-kloridot valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például etanolban, metanolban, n-propanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, valamely alkálifém-bázis, mint nétrium-etoxid, nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy hasonló jelenlétében, 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten kondenzáljuk acetamido-malonsav-dietilészterrel, a megfelelő (IV) általános képletű cc-acetamido-2-nitro-benzil-malonsav-dietiléBzterró. A reakció lefolytatásához szükséges idő bizonyos mértékben függ a választott oldószertől, reakcióhőmérséklettől és alkálifémvegyülettól. Ha oldószerként etanolt, alkálifém-bázisként pedig nálrium-etoxidol alkalmazunk, akkor a reakciót a reakcióelegy forráBi hőmérsékletén, 1-24 órai reakcióidővel folytatjuk le. Az A. reakcióvézlat szerinti 2. lépésben a (IV) általános képletű benzil-malonsav-észterekel erős savban, például 50%-os sósavban történő forralás útján alakítjuk ál az (V) általános képletű fenil-alanin-származékokká. A 3. lépésben az (V) általános képletű fenil-alanin-Bzármazékot 100 °C körüli hőmérsékleten kálium-cianáttal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet megBavanyítjuk és így a (VI) általános kópletű amino-karbonil-fenil-alanin köztitermékekhez jutunk. A 4. lépésben a (VI) általános képletű köztiterméket a megfelelő, a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű helyettesített hidantoinná cikiizáijuk. A ciklizálást savas közegben, pélódául 50%-os sósav jelenlétében, 100 °C hőmérsékleten, vagy pedig etanolban, hidrogón-kloriddal való forralás útján folytatjuk le. Az a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű hidantoinszármazékok előállíthatok a csatolt rajz szerinti B. reakcióvázlatban szemléltetett módon is. Ebben az eljárásban a hidantoin-5-karbonsav-etilészler nétriurosóját egy (III) általános képletű benzil-kőztitermékkel alkilezzük, majd az alkilezett kőztitormékot hidrolitikus dekarboxilezésnek vetjük alá. Az 1. lépésben a (III) általános kópletű benzil-köztiterméket a (VII) képletű hidantoin-5-karbonsav-etilészler-nátriumsóval reagáltatjuk valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben. Oldószerként például alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol és hasonlók, vagy más, az alkilezési reakcióknál szokásos oldószerek, mint acetonitril, dimelil-formamid és hasonlók használhatók. A hidantoin-észtert előnyösen nátriurasó alakjában alkalmazzuk, alkalmazhatók azonban más erŐB alkálisók, például a kálium- vagy lítiumbó is. Az így kapott (VIII) általános képletű kőztitermóknek a 2. lépésben a kívánt (II) általános képletű hidantoinszármazékká való átalakítása a hidrolízis és a dekarboxilezós szokásos reakciókörülményei között, például 50%-os sósavban történő melegítéssel folytatható le. Az a és b együttes helyén kovalens kötést tartalmazó (II) általános képletű hidantoin6zármazékok a Billek [Monatsh. 92, 352- -360 (1961); (Chem. Abs., 56, 394b (1962)] által leírt módszerrel állíthatók elő, a csatolt rajz szerinti C. reakcióvázlatban szemléltetett módon. Ebben az eljárásban (IX) általános képletű helyettesített benzaldehidet a (X) képletű hidantoinnal kondenzáljuk eceteavanhidridben, megolvasztott nátrium-acélát jelenlétében, magasabb, például 100-160 #C hőmérsékleten. Az így kapott (XI) általános képletű N-acetil-közliterméket b szintézis 2. lépésében valamely alkáliféra-hidroxid, például nótrium-hidroxid jelenlétében a megfelelő (II) általános képletű, a és b együttes helyén kovalens kötést tartalmazó benzilidén-hidantoin-szérmazékká hidrolizáljuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (XII) általános képletű vegyületek - amint ezt fentebb mór említettük - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján ezek a vegyülelek különösen előnyösen alkalmazhatók foszfodieszteráz-inhibitor, vérlemezlte-aggregációt gátló és/vagy kardiotonikus hatású gyógyszerekként. Ez utóbbi hatás szempontjából megjegyzendő, hogy a (XII) általános képletű vegyületek szelektíven erősítik azt a miokardiális kontrakcióéról, amellyel a szívkamrák vért szivattyúznak a perifériás rendszerbe. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek eredményesen alkalmazhatók különféle kardiális kóros állapotok, például olyan miokardiális zavarok gyógykezelésére vagy megelőzésére, amelyeknél a pozitív inotróp aktivitás megnövelése kívánatos. A (XII) általános képletű vegyületek különösen előnyős képviselői oly módon növelik a kontrakcióerőt, hogy eközben nem növelik nemkívánatos mértékben a szívritmust. A vérlemezkék aggregációja az érrendszerben bekövetkező trombusképzés komplex fiziológiai mechanizmusának egyik elemét képezi. TromboemboliáB jelenségek, mint a trombusképzÓB a vérpangás ób számos más kóros állapotok, mint a trombózisos vénagyulladás (thrombophlebitis), vénatrombóziB (phlebothrombosis) agytrombózis, koszorúér-trombóziB és retina-értrombózis velejárói. A vérlemezke-aggregáció iránti hajlam megnövekedése - amit olykor vérlemezke-tapadékonyságnak íb neveznek - általában a szüléé, sebészeti műtétek, mint koszorúér-kiváltási műtétek, szervátültetések, érplasztika, szívbillentyű-műtétek és hasonlók, valamint iszkémiás szivzavarok, ateroszklerozis, scleroisis multiplex, koponyán belüli tumorok, trom-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
