195812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido [2,3-d] pirimidin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195812 4 A találmány tárgya eljárás új pirido-pirimidinszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a vegyületek vérkeringés-befolyásoló hatásúak. Ismert, hogy az 1,2,3,7-tetrahidro-piridin-szérmazékokat úgy állítják elő, hogv egv aldehidnek és egy bela-dikarbonil-vegyuletnek az ekvinioláris mennyiségét a 2,2’-nietilén-diimidazolin hidrok lórid só javai reaga Itatják (H. Meyer, Liebigs Ann. Cheiu. 19X1, 1523). A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben R1 jelentése naftil-, tienil-, furil-, piridil- vagy benzooxadiazolil-csoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan, négyszeresen vagy ötszörösen, azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trihalogén-metil-, nitro-, ciano- vagy S-benzil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy halogénezett piridilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy OR® általános képletű csoport - ahol R® jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben oxigénatom szakíthat meg és/vagy amely adott esetben háromszorosan halogénatommal, vagy egyszeresen 1- -4 szénatomos acilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkil)-benzil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos acil)-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R4, R5, R® és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és az R4 és R5, valamint az R® és R7 szubsztituensek a nitrogénatomma] pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-piperazinil-csoportot képeznek. A találmány szerinti (I) általános képletú pirido-pirimidin-8zármazékokat úgy állítjuk elő, hogy A) a (II) általános képletű ilidén-0-dikarbonil-vegyületet - a képletben R1, R3 és R3 jelentése a már megadott - a (III) általános képletű 6-amino-pirimidinnel - a képletben R4, R5, R® és R7 jelentése a már megadott - reagáltatjuk szerves oldószer jelenlétében, vagy B) A (IV) általános képletű aldehidet - R1 jelentése a már megadott - az (V) általános képletű /i-dikarbonil-vegyülettel - a képletben R3 és R3 jelentése a mór megadott és a (III) általános képletű 6-amino-pirimidirinel - a képletben R4, R5, R® és R7 jelentése a már megadott - reagáltatjuk adott esetben szerves oldószer jelenlétében. A találmány Bzerinti (I) általános képletű pirido-pirimidin-származékok - a képletben Rl-R7 jelentése a már megadott - újak és értékes farmakológiái hatásúak. A vegyületek befolyásolják a vérkeringést, renális értógitó és diuretikus hatásúak és így alkalmazhatók vérnyomáscsökkentő szerként, értógítóként és diuretikumokként különböző vérkeringési zavarok és a szervezet elektrolit-háztartásának a problémái esetén, így tehát gazdagítják a gyógyszerek választékát. A találmány szerinti vegyületek bázikus csoporttal rendelkeznek és így előállítási módjuktól függően sóik alakjában is kiválhatnak. Mind a Bzabad bázisok, mind a sók a találmányunk oltalmi körébe tartoznak. Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti vegyületek szintézise a következő reakcióvá zlatok szerint mehet végbe. A reakcióvázlatokban példaként a 2,4- -diamino-7-metil-5-(2-nitro-fenil)-5,8-dihidropirido[2,3-d ]pirimidin-6-karbonsav-izobutil-ési.ter és a 2,4-dimorfolino-7-metil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5,8-dihidropirido-[2.3-d]pirimidin-6-karbonBav-etil-észter előállítását mutatjuk be. A reakciókat az A) és B) reakcióvázlat szemlélteti. A eljárás Az A) eljárás szerint a (II) általános képletű ilidén-í-dikarbonil-vegyületet a (III) általános képletű 6-amino-pirimidin-származékokkal reagáltatjuk. A kindulósi vegyületként alkalmazott (III) általános képletű 6-amino-pirimidin-sznrmazékok - a képletben R^R7 jelentése a mór megadott - az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő [például Chem. Pharm. 19. 1526 (1971)]. Példaként megemlítjük a következő vegyületeket: 2,4,6-triamino-pirimidin, 6-amino-2,4-bisz-(dietil-amino)-pirimidin, 6-amino-2,4-bisz-(dibutil-amino)-pirimidin. Az eljárásban higitószerként előnyösen szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek például az alkoholok - igy a metanol, az etanol és az izopropanol-, vagy az éterek - így a dioxán, a t.etrahidrofurán, a glikol-monometil-éter és a glikol-dimetil-éter -, vagy a dimetilformamid, a dimetilszulfoxid, az ace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
