195811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aril- 11H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
22 195811 23 til)-fenil)-N,N-dimetil-l,3-propán-diaminhoz-amit az 5. példa szerint állítottunk elő majd vízmentesitettük és lehűtöttük - hozzáadunk 0,62 g (0,0128 mól) nátriumhidrid ásványolajjal (50%) és kevés toluollal készült elegyét. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd óvatosan vizet adunk hozzá. A toluolos réteget kétszer vízzel mossuk és kétszer extrahóijuk 1,0 N HC1 vizes oldatával. A savas-vizes réteget toluollal mossuk. Ezután a vizes réteget toluol jelenlétében 50%-ob nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd a vizes réteget toluollal kétszer extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, faszénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. 2,03 g (89,5%) cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk barna olaj formájában. Az olajat izopropilalkoholban feloldjuk és 0,7 g fumársavat adunk hozzá melegítés közben. Az elegyet beoltjuk a cím szerinti vegyület kristályaival és szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk, majd izopropilétert adunk hozzá 15 percen keresztül keverés mellett. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és először izopropilalkohol - izopropiléter elegyével, majd még egyszer izopropiléterrel moBBuk. Levegőn szárítva 2,4 g (80%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 168-170 °C. Az olvadáspont, az MMR analízis és tömegspektrometriás vizsgálat eredménye az ismert cím szerinti vegyületnek megfelelő volt. 23. példa Mindenben a 22. példa Bzerint járunk el azzal a különbséggel, hogy N’-{2-[(2-klór-3- -piridínil-imino)-fenil-metil]~fenil)-N,N-dimetil-l,3-propán-amin helyett az alábbi vegyületeket használjuk: N-{2-[(2-klór-3-piridinil-imino)-3-]l-pirrolidinil)-propán-amin, N-(2-[(2-klór-3-piridinil-imino)-3-]l-piperidinilj-propán-amin, N-(2-[(2-klór-3-piridinil-imino)-3-]4- -morfolinil}-propán-amin és a következő vegyűleteket állítjuk elő: 6-fenil-ll-[3-(l-pirrolidinil)-propil]-llH-pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin furnáról, 6-fenilil-[3-(l-piperlidinil)-propil]-llH-pirido(2,3-b) (l,4)benzodiazepin fumarát, o.p 153-156 °C, 6-fenil-H-[3-(4-morfolinil)-propil]-l 1H-pirido(2,3-b) (l,4)benzodiazepin fumarát, o. p 154-157 °C, ez utolsóban etanol-etilacetál elegyét használva átkristályoBÍtó oldószerként. A találmány szerinti új eljárás alkalmazásával tehát az (1) általános képletű vegyületek jobb kitermeléssel állíthatók elő, mint az ismert eljárásokkal. A 13. példa szerinti, egy műveletből álló eljárás során például a végtermék 95%-os kitermeléssel állítható elő, míg ugyanez a 4.447.361 bz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti kétlépéses eljárás során például a végtermék csal 12%-os kitermeléssel Ób a 4.480.100 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint pedig 37,5%-os kitermeléssel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirido(2,3-b)(l,4)benzodiazepin-Bzármazékok - az általános képletben R jelentése hidrogénatom, vagy alk'-Q általános képletű csopor»- ahol Q jelentése -O-CHCH2CH2CH2CH2 csoport, hidroxilcsoport vagy -NR1RJ általános képletű cboport, ahol R1 és RJ 1-4 Bzénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatoraraal együtt 1-piperidinil- vagy 4--morfolinil-csoportot képeznek, alk1 jelentése 1-5 Bzénatomos alkilcsoport, és Ar jelentése fenilcsoport -és savaddíciós BÓik (III) és (IV) általános képletű vegyületekböl történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (la) általános képletű vegyületek előállítására - melyek képletében Ar jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése alkálifém-ion vagy alkJ-Q általános képletű csoport -ai) (III) és (IV) általános képletű vegyületek elegyét - ahol a képletekben R'és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - inert folyékony hordozóban, előnyösen toluolban vagy piridinben, legalább sztöchiometrikus mennyiségű alkálifém hidriddel reagóltatunk, vagy a2) (III) és (IV) általános képletű vegyieteknek - a képletekben R, Ar és X jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, ha R aÜ-Q képletű csoport, akkor Q hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű - titán-tetrakloriddal és feleslegben alkalmazott tercier-aminnal, nitrogén atmoszférában, inert folyékony hordozóban, előnyösen toluolban vagy metilén-kloridban történő reagáltatásával előállított (II) általános képletű vegyüíetet - a képletben R, Ar és X jelentése a fenti - inert folyékony hordozóban, előnyösen toluolban vagy piridinben, keverés közben, legalább sztöchiometrikuB mennyiségű alkálifém-hidriddel reagáltatunk, majd az olyan (la) általános képletű vegyületet, melynek képletében Ra jelentése alkl-Q \i 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 05 13
